Études en Recrutement

PREMICES G-109 PRODIGE 84

Localisation : Colorectal
Inclusions : 64

 

Titre de l’étude

Pembrolizumab néoadjuvant associé à une stratégie d’observation et d’attente pour les patients atteints d’un cancer du côlon localisé avec un déficit de réparation des mésappariements ou une instabilité des microsatellites élevée (dMMR/MSI-H) : essai randomisé de phase II PREMICES du GERCOR

Promoteur

GERCOR

Investigateur Coordonateur

Dr Romain COHEN

Département d’Oncologie Médicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France

Introduction et Rationnel de l’étude 

Chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec un statut mutationnel dMMR/MSI-H, le pembrolizumab] est associé à une amélioration de la survie sans progression (SSP ; HR=0,60 ; IC 95%=0.45-0.80) et de la qualité de vie (QoL) par rapport à la chimiothérapie de première ligne Le pembrolizumab est donc approuvé (par la Commission européenne, l’Agence européenne des médicaments [EMA] et la Food and Drug Administration [FDA]) dans cette indication et constitue le nouveau standard de soins pour les patients atteints d’un CCRm dMMR/MSI-H nouvellement diagnostiqué. Des rémissions de très longue durée ont été observées et des patients atteints de CCRm dMMR/MSI-H non résécables ont été potentiellement guéris.

L’Institut National du Cancer français et les sociétés internationales recommandent de tester le statut dMMR/MSI-H de tous les CCR, compte tenu de l’impact pronostique de ce phénotype tumoral, de son rôle de test de pré-dépistage du syndrome de Lynch et de sa valeur prédictive pour les traitements anticancéreux. Le statut dMMR/MSI-H est en effet non seulement un marqueur prédictif de l’efficacité de l’immunothérapie, mais aussi de l’inefficacité de la chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidines chez les patients atteints de CCR de stade II.

Le pembrolizumab néoadjuvant a été exploré dans un essai de phase II portant sur des tumeurs solides dMMR/MSI-H localisées. L’étude consistait en deux perfusions de 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, suivies d’une évaluation du bénéfice clinique (côlon, estomac, utérus, autres). Les patients présentant un bénéfice clinique ont reçu six perfusions supplémentaires de pembrolizumab suivies d’une résection chirurgicale ; les patients ayant opté pour l’abstention chirurgicale ont poursuivi le traitement pendant un an au total. Parmi les 35 patients recrutés (54% de CCR, 23 % de cancers du rectum), 14 patients ont eu une résection chirurgicale, dont 10 (71%) ont présenté une réponse complète pathologique (pCR). Une évaluation endoscopique a été réalisée chez 22 patients, avec une réponse endoscopique complète chez 12 patients (55%). Il est important de noter que 11% des patients ont opté pour une prise en charge non chirurgicale (selon la décision du patient et de l’investigateur), sans aucun signe de progression à la date des résultats. Ces résultats de l’étude suggèrent donc que la prise en charge non opératoire des tumeurs solides localisées dMMR/MSI-H devrait faire l’objet d’une étude plus approfondie dans le cadre d’un essai contrôlé.

Les stratégies de surveillance, d’attente et d’épargne d’organes visant à éviter une chirurgie morbide ont été mises au point pour le cancer du rectum après les traitements néoadjuvants. En effet, la chirurgie du CCR reste associée à une morbidité (~38%) et à une mortalité (2.8% dans les 3 mois) significatives.

Dans une étude de phase II, le dostarlimab, un anticorps monoclonal anti-PD1, a été administré toutes les 3 semaines pendant 6 mois à des patients atteints d’un adénocarcinome rectal de stade II ou III dMMR/MSI-H. Ceux qui ont obtenu une réponse clinique complète à l’issue du traitement par le dostarlimab ont été dispensés de chimioradiothérapie et de chirurgie, mais ont été soumis à une stratégie d’observation et d’attente. L’étude est positive : le pourcentage de patients présentant une réponse clinique complète était de 100% chez 12 patients consécutifs ayant terminé 6 mois de traitement. Au cours du suivi médian de 12 mois, aucun patient n’a reçu de chimioradiothérapie, n’a subi de résection chirurgicale et n’a eu de progression ou de récidive de la maladie. Ces observations et les données sur l’efficacité de l’immunothérapie pour le CCR dMMR/MSI-H remettent en question les stratégies thérapeutiques pour le CCR dMMR/MSI-H localisé.

But de l’étude 

Evaluer l’efficacité du pembrolizumab néoadjuvant dans le cadre d’une approche de surveillance et d’attente chez les patients atteints de CC MSI/dMMR localisés.

Objectif principal

  • Evaluer 6 mois après la randomisation le taux de réussite du traitement néoadjuvant par pembrolizumab dans le cadre d’une approche d’observation et d’attente dans le bras A (expérimental) chez les patients atteints de CC dMMR/MSI-H localisés

Objectifs secondaires

  • Évaluer le taux de réussite 24 mois après la randomisation dans le bras A expérimental.
  • Évaluer l’innocuité de la stratégie expérimentale selon les critères de toxicité commune des événements indésirables du NCI (CTCAE v 5.0).
  • Évaluer les taux de survie global (SG) à 6, 12 et 24 mois dans les deux bras de l’étude.
  • Évaluer la morbidité postopératoire à 30 et 90 jours (classification recommandée : Clavien Dindo) pour les patients opérés des deux bras de l’étude
  • Évaluer les symptômes rapportés par les participants, y compris le fonctionnement et la qualité de vie liée à la santé (QVLS) via le questionnaire EORTC Core-30 Quality of Life [EORTC QLQ-C30], le module spécifique au cancer colorectal EORTC Quality of Life – Colorectal Cancer Module 29 [EORTC QLQ-CR29], ainsi que les symptômes de dysfonctionnement intestinal via l’échelle Low Anterior Resection Syndrome [LARS]. Les évaluations seront effectuées au début de l’étude, lors des visites de traitement, des visites d’évaluation, à la fin du traitement et pendant le suivi, dans les deux bras de l’étude.
  • Évaluer le grade de régression tumorale chez les patients randomisés dans le bras A expérimental et qui ont subi une intervention chirurgicale.

Nombre de patients

64 patients

Principaux critères d’inclusion

Le patient ne peut être inclus dans l’étude que si tous les critères d’inclusion sont réunis et qu’aucun critère d’exclusion n’est présent :

  1. Consentement éclairé daté et signé,
  2. Age de ≥18 ans,
  3. Indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1,
  4. Adénocarcinome colique ou du tiers supérieur du rectum nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement,

NB : le matériel doit provenir d’une biopsie effectuée lors d’une coloscopie.

  1. Evaluation radiologique de la tumeur lors de la sélection, effectuée dans les 21 jours précédant l’inclusion conformément à RECIST v1.1 (annexe 24.8) par scanner du thorax, de l’abdomen et du bassin (TAP-CT), montrant une maladie localisée résécable (cT0-4 cN0-2 cM0) et l’absence de maladie métastatique,
  2. Statut tumoral dMMR et/ou MSI-high (MSI-H) comme suit :
    1. perte d’expression de ≥1 protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) avec confirmation par PCR pentaplex ou d’un couple dimérique (MLH1 et PMS2 ou MSH2 et MSH6) par immunohistochimie (IHC ; en utilisant des anticorps hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2),
    2. Et/ou ≥ 3 marqueurs instables par pentaplex par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, et NR-27),
  3. Avoir un statut biologique hématologique, rénal et hépatique adéquat,
  4. Rapport international normalisé (INR), taux de prothrombine (PT) et le taux de thromboplastine partielle activée (aPTT) adéquats ou dans l’intervalle thérapeutique jugé approprié par l’investigateur
  5. Ne présente aucune contre-indication à l’administration d’oxaliplatine, de capécitabine ou de 5-fluorouracile, conformément à leurs résumés des caractéristiques du produit (RCP) respectifs,
  6. Peut subir une intervention chirurgicale et recevoir un traitement adjuvant (chimiothérapie) dans le cadre des soins standard,
  7. Evaluation radiologique de la tumeur lors de la sélection réalisée dans les 21 jours précédant l’inclusion selon RECIST v1.1 par thorax, abdomen et bassin (TAP-CT), et montrant l’absence de maladie métastatique ou non-chirurgicale,
  8. Une femme peut participer à l’étude si elle n’est pas enceinte ni allaitante, et si l’une des conditions suivantes s’applique :
    1. Est une femme ménopausée
    2. Pour les femmes en âge de procréer : présenter un test sanguin de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose de pembrolizumab et doit accepter d’utiliser une forme de contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 4 mois après le fin de l’administration du pembrolizumab,
  9. Un homme peut participer à l’étude s’il accepte les conditions suivantes pendant le traitement et les quatre mois suivant la dernière dose de pembrolizumab :
    1. S’abstenir de donner du sperme,
    2. Il doit utiliser une contraception/barrière
  10. Fournir des échantillons de tissu de la tumeur primitive (spécimen de biopsie archivé ou frais) obtenus au cours d’une coloscopie, accompagnés d’images (obligatoire),
  11. Disposé et apte à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux examens biologiques, aux biopsies de la tumeur et aux autres exigences de l’étude,
  12. Inscrit au système national de soins de santé (PUMa – Protection Universelle Maladie incluse).

Principaux critères de non inclusion

  1. Primitive non résécable d’emblée,
  2. Adénocarcinome colorectal bifocal,
  3. Cancer du moyen ou bas rectum localement avancé (<10 cm de la marge anale en coupe sagittale sur l’IRM,) classé cT3/T4 et/ou N+ et/ou avec une marge circonférentielle prédictive >2 mm sur l’IRM pré-thérapeutique,
  4. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude,
  5. Présenter un trouble de l’hémostase préexistant ou une condition médicale nécessitant une anticoagulation chronique qui ne peut être interrompue pour les besoins de la résection de la tumeur spécifiée dans l’étude ou lors des biopsies endoscopiques,
  6. Existence de métastases (stade IV de la maladie),
  7. Antécédents de maladie cardiaque non contrôlée ou symptomatique,
  8. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur par des vaccins antitumoraux ou d’autres agents antitumoraux immunostimulants,
  9. Maladie antérieure active au cours des 3 dernières années, à l’exception : i/ des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris (par exemple, cancer de la peau à cellules squameuses, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein) ; ii/ des cancers non liés au syndrome de Lynch en rémission complète depuis plus d’un an,
  10. Déficit complet ou partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase (uracilémie ≥16 ng/ml),En particulier, le niveau d’uracilémie doit être déterminé avant l’inclusion du patient. Les patients présentant une uracilémie altérée seront exclus
  11. Est séropositif pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre de cellules CD4+ <600 cellules/ml ou une charge virale détectable,
  12. Est atteint du virus de l’hépatite B (VHB, défini par un test positif à l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg]) ou du virus de l’hépatite C (VHC) avant l’inclusion,
  13. Patient sous régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement.
  14. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiatriques.

Non-éligible à l’immunothérapie :

  1. Antécédents de la maladie auto-immune, y compris, mais sans s’y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antphospholipides, granulomatose de Wegner, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaque, vascularite, ou glomérulonéphrite,
  2. Antécédent de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumopathie active,
  3. Avoir reçu un vaccin vivant atténué dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l’étude,
  4. Avoir subi une greffe de moelle osseuse allogénique ou une greffe d’organe solide,
  5. A reçu un traitement par corticostéroïdes systémique ou d’autre médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s’y limiter, à la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents du facteur de nécrose tumorale) dans les deux semaine précédant la première dose du traitement de l’essaie doit recevoir des médicament immunosuppresseur au cours de l’étude. les stéroïdes inhalés ou topique et les doses de remplacement surrénalien > 10mg d’équivalent prednisone par jour sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  6. Traitement anticancéreux en cours pour un autre cancer (à discuter avec le coordinateur en cas d’hormonothérapie)
  7. Hypersensibilité connue à l’un des excipients du pembrolizumab

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