Études en Recrutement

BETWEEN

Localisation : Colorectal
Inclusions : 162

 

Titre de l’étude

Bevacizumab plus trifluridine/tipiracil en administration bihebdomadaire pour réduire la neutropénie de grade 3-4 chez les patients atteints de mCRC : une étude de phase II prospective, multicentrique, comparative, randomisée du GERCOR . BETWEEN G-124.

Promoteur

GERCOR

Investigateur Coordonateur

Prof Jean-Baptiste BACHET

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie, Pitié Salpêtrière Hospital, Paris, France

Introduction et Rationnel de l’étude 

Le trifluridine/tipiracil a démontré son efficacité chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC) résistant aux médicaments standard (fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan, bevacizumab, et panitumumab ou cetuximab pour les tumeurs de type RAS non muté) dans une étude de phase III par rapport au placebo. Ces résultats ont été confirmés dans une étude de phase IIIb. Dans les cas de mCRC résistant, des résultats prometteurs pour la combinaison de trifluridine/tipiracil et bevacizumab ont été rapportés dans une étude de phase II. Cette combinaison a été évaluée dans l’essai de phase III SUNLIGHT (NCT04737187), montrant des augmentations significatives de la survie sans progression (SSP=PFS; médiane de 5,6 contre 2,4 mois; HR=0,44; IC à 95 %, 0,36-0,54; p<0,001) et de la survie globale (SG=OS; médiane de 10,8 contre 7,5 mois; HR=0,61; IC à 95 %, 0,49-0,77; p<0,001) avec une toxicité acceptable et aucun impact négatif sur la qualité de vie, établissant ainsi un nouveau standard de soin en troisième ligne de traitement du mCRC.

Typiquement, le trifluridine/tipiracil est pris par voie orale deux fois par jour à 35 mg/m² après les repas, 5 jours par semaine avec 2 jours de repos, pendant 2 semaines consécutives, suivies d’une période de repos de 14 jours, réalisant un cycle de 28 jours. Les toxicités hématologiques sont courantes, avec des taux de neutropénie de grade 3-4 de l’ordre de 40%, et 4 % de neutropénie fébrile, entraînant des réductions de dose chez 15 % à 20 % des patients.

Un nouveau schéma bihebdomadaire a été testé dans une étude de phase II : trifluridine/tipiracil (35 mg/m², 5 jours par semaine, 2 jours de repos, 7 jours de repos) plus bevacizumab (5 mg/kg IV le premier jour), un cycle tous les 14 jours, réduisant la neutropénie de grade 3-4 à 15,9 %, mais l’étude ne comprenait que 46 patients asiatiques.

La neutropénie fébrile, une complication courante des traitements cytotoxiques, a un taux de mortalité de 9,5 % et une hospitalisation médiane de 6 jours. Des méta-analyses indiquent que les facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) aident à maintenir la dose intensité et améliorent la survie globale. Bien qu’il n’y ait pas de recommandation claire pour l’utilisation du G-CSF avec le trifluridine/tipiracil, des analyses non publiées de la base de données de l’étude RECOURSE suggèrent que des facteurs comme l’âge ≥65 ans, le sexe féminin, la race blanche, les niveaux de leucocytes lors de l’inclusion et le temps entre le diagnostic initial et la randomisation ≥36 mois peuvent augmenter le risque de neutropénie. Ces résultats sont préliminaires, mais une prophylaxie secondaire avec G-CSF à partir du jour 14

a été évaluée dans l’étude de phase II LONGBOARD et est efficace (NCT04166604).

But de l’étude 

Évaluer l’impact d’une administration bihebdomadaire (bras expérimental) par rapport à une administration conventionnelle (bras de contrôle) de la combinaison trifluridine/tipiracil plus bevacizumab sur le taux de neutropénie de grade 3-4 chez

les patients atteints de mCRC, et identifier les facteurs cliniques et biologiques prédictifs de la neutropénie de grade 3-4 dans cette population de patients.

Objectif principal

  • Évaluer l’occurrence de neutropénie de grade 3-4 chez les patients atteints de mCRC traités par la combinaison de bevacizumab et d’une administration bihebdomadaire de trifluridine/tipiracil (bras expérimental)  comparée  à  une  administration conventionnelle (bras de contrôle).

Objectifs secondaires

  • SG dans les deux
  • SSP dans les deux
  • La meilleure réponse globale (BOR) selon les Critères de Réponse des Tumeurs Solides (RECIST) 1 dans les deux bras.
  • Le taux de contrôle de la maladie (DCR) selon RECIST v1.1 dans les deux bras.
  • La SG, la SSP, l’BOR et le DCR dans les sous-groupes de patients avec au moins un épisode de neutropénie de grade 3-4 ou sans neutropénie de grade 3-4 dans les deux bras.
  • La sécurité et la tolérance dans les deux bras selon les NCI-CTCAE v5.0.
  • L’administration du traitement (retard de dose, réduction de dose, réduction de dose non liée à la neutropénie de grade 3-4) dans les deux bras.
  • L’indice de performance selon l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) dans les deux bras.

Nombre de patients

162 patients

Principaux critères d’inclusion

Le patient est éligible pour être inclus dans l’étude seulement si tous les critères suivants sont remplis :

  1. Consentement éclairé signé et daté,
  2. Patients disposés et capables de se conformer aux exigences du protocole,
  3. Age ≥ 18 ans,
  4. État de performance ECOG 0-1,
  5. Adénocarcinome colorectal histologiquement prouvé,
  6. Maladie au stade IV,
  7. Régimes de chimiothérapie antérieurs comprenant chacun des agents suivants : fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan, thérapie anti-VEGF (bevacizumab, aflibercept), et thérapie anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab pour les tumeurs avec mutation RAS non muté).
  8. Plus précisément, les patients atteints d’une tumeur MSI-H/dMMR doivent avoir déjà été traités par immunothérapie (agent anti-PD-1) et les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une mutation BRAF V600E doivent avoir déjà reçu un traitement par inhibiteur de BRAF.
    1. Connaissance du    statut    mutationnel    BRAF    et    RAS,    ainsi    que    du    statut    de l’instabilité microsatellitaire/défaut de réparation des mésappariements (MSI/dMMR),
    2. Espérance de vie d’au moins 3 mois,
    3. Fonction hématologique adéquate : neutrophiles > 5 x 10^9/L ; plaquettes > 100 x 10^9/L ; hémoglobine

    ≥ 9 g/dL,

    1. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 mL/min (quel que soit le mode de calcul)

    ; protéinurie <2+ (analyse d’urine par bandelettes) ou ≤1 g/24 h,

    1. Fonction hépatique adéquate : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤

    2.5 x la limite supérieure de la normale (LSN; ≤5 x LSN en cas de métastases hépatiques) ; bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN (<2 x LSN si l’hyperbilirubinémie est due au syndrome de Gilbert) ; albumine ≥25 g/L,

    Évaluation tumorale (scanner [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) réalisée au plus tard 21 jours précédant l’inclusion, avec au moins une lésion mesurable ou évaluable selon RECIST v1.1,

    1. Les patients présentant l’une des affections suivantes ont été considérés comme présentant un risque accru lors d’un traitement par le bevacizumab et nécessitent une évaluation minutieuse avant l’administration : présence de protéinurie, antécédents d’événements thromboemboliques artériels, y compris accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire ou infarctus du myocarde,
    2. Évaluations cliniques et sanguines de base réalisées au plus tard 14 jours précédant l’inclusion,
    3. Capacité à avaler des comprimés oraux,
    4. Les femmes doivent être stériles chirurgicalement ou ménopausées, ou ne pas être enceintes, allaitantes ou prévoir de concevoir pendant l’étude. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures (3 jours) précédant le début du traitement par trifluridine/tipiracil. Les WOCBP doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant toute la durée du traitement d’étude et au moins 6 mois (trifluridine/tipiracil, bevacizumab) après la dernière dose du traitement d’étude,
    5. Les hommes fertiles et sexuellement actifs avec des WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement d’étude et au moins 6 mois (trifluridine/tipiracil, bevacizumab) après la dernière dose du traitement d’étude,
    6. Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et à d’autres exigences d’étude,
    7. Inscription au Système National de Santé Français ou à la PUMA (Protection Universelle Maladie).

Principaux critères de non inclusion

  1. Le patient est inéligible pour l’étude si l’un des critères suivants s’applique :
    1. État de performance ECOG 2,
    2. Antécédents médicaux ou preuve de métastases cérébrales lors de l’examen physique, à moins qu’elles ne soient adéquatement traitées (par exemple, métastases cérébrales non irradiées, convulsions non contrôlées par un traitement médical standard, les patients doivent être stables sans preuve de progression depuis au moins 28 jours avant l’inclusion),
    3. Maladie localisée ou localement avancée (stade I à III),
    4. Thérapie antitumorale concomitante non planifiée (par exemple, chimiothérapie, thérapie ciblée moléculaire, immunothérapie),
    5. Toxicité non hématologique non résolue de grade ≥3 liée à un traitement de chimiothérapie précédent (à l’exclusion de l’alopécie, de l’hyperpigmentation cutanée et de la neuropathie séquellaire de l’oxaliplatine),
      1. Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (dosage uracilémie >16 ng/ml) ; les résultats du dosage de l’uracilémie doivent être disponibles avant l’inclusion,
      2. Traitement par warfarine,
      3. Traitement par tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant l’inclusion,
      4. Carcinose symptomatique avec symptômes obstructifs ou ascite nécessitant une ponction,
      5. Autre maladie non maligne grave et incontrôlée (par exemple, infection active nécessitant un traitement systémique, stent coronaire ou infarctus du myocarde, ou AVC dans les 6 mois précédents l’inclusion),
      6. Infection aiguë sévère ou incontrôlée, ou infection chronique,
      7. Chirurgie majeure dans les 28 jours (4 semaines) précédant l’inclusion,
      8. Maladie gastro-intestinale pouvant interférer avec l’absorption du médicament d’étude,
      9. Diabète sucré, hypertension ou arythmie cardiaque incontrôlés,
      10. Maladie pulmonaire interstitielle active (ou antérieure) ou hypertension pulmonaire,
      11. Événement cardiovasculaire majeur dans les 6 mois précédant l’inclusion,
      12. Angine sévère/instable ou insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV,
      13. Thérapie immunosuppressive systémique, sauf les stéroïdes administrés prophylactiquement ou à faible dose chronique (≤20 mg/jour équivalent prednisone),
      14. Radiothérapie dans les 28 jours (4 semaines) précédant l’inclusion, sauf pour la palliation,
      15. Plaie non cicatrisante grave, ulcère ou fracture osseuse,
      16. Événement thromboembolique veineux profond dans les 28 jours (4 semaines) précédant l’inclusion,
      17. Coagulopathie cliniquement pertinente connue, diathèse hémorragique ou événement hémorragique dans les 28 jours (4 semaines) précédant l’inclusion,
      18. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d’autres anticorps recombinants humains ou humanisés,
      19. Maladie maligne autre que le mCRC,
      20. Autre pathologie maligne concomitante ou antérieure, sauf i/ carcinome in situ du col de l’utérus correctement traité, ii/ carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, iii/ ces cancers doivent être en rémission complète depuis >5 ans,
      21. Problèmes héréditaires rares tels que l’intolérance au galactose, la déficience totale en lactase ou l’absorption du glucose-galactose.
    6. Remarque : Chez les patients ayant précédemment reçu ou recevant des bisphosphonates intraveineux, les procédures dentaires invasives doivent être évitées si possible.Remarque : Une prudence est requise lors de l’utilisation de produits médicaux qui sont des substrats de la thymidine kinase humaine, tels que la zidovudine. Ces produits médicaux, s’ils sont utilisés concomitamment avec la trifluridine/tipiracil, peuvent entrer en compétition avec l’effecteur, la trifluridine, pour l’activation via les kinases de la thymidine. Par conséquent, lors de l’utilisation de produits médicaux antiviraux qui sont des substrats de la thymidine kinase humaine, il convient de surveiller la possible diminution de l’efficacité du produit antiviral et de considérer le passage à un produit antiviral alternatif qui n’est pas un substrat de la thymidine kinase humaine, tel que la lamivudine, la didanosine ou l’abacavir.

      Remarque : Il est inconnu si la trifluridine/tipiracil peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode barrière contraceptive.

      1. Patients infectés par le VIH ou connus comme étant positifs au VIH,
      2. Hépatite B virale (HBV) ou hépatite C virale (HCV) non traitées,
      3. Administration concomitante de phénytoïne prophylactique et de vaccin viral vivant atténué tel que le vaccin contre la fièvre jaune dans les 28 jours (4 semaines) précédant le traitement,
      4. Impossibilité de se soumettre au suivi médical d’étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiatriques,

      Sous un régime de protection légale (tutelle, curatelle, sauvegarde judiciaire) ou décision administrative ou incapacité de donner son consentement.

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