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PANORAMIX

Localisation : Colorectal
Inclusions : 64

 

Titre de l’étude

Optimisation du traitement de première ligne du cancer du pancréas par NALIRIFOX avec maintenance par 5-FU et rôle des antibiotiques et de l’exploration du microbiote dans le traitement de deuxième ligne – Étude de phase II non comparative et randomisée PANORAMIX GERCOR G-116 PRODIGE 105.

Promoteur

GERCOR

Investigateur Coordonateur

Prof Cindy NEUZILLET
Oncologie gastro-intestinale, Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Université de Versailles Saint-Quentin, France

Co-coordinateurs 

Dr Marc HILMI
Oncologie gastro-intestinale, Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Université Versailles Saint-Quentin, Saint-Cloud, France
Dr Paul GOUGIS
Département d’oncologie médicale, Hôpital universitaire Pitié-Salpétrière, Paris, France
Dr Matthieu DELAYE
Oncologie gastro-intestinale, Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Université Versailles Saint-Quentin, Saint-Cloud, France
Dr Gael ROTH
Univ. Grenoble Alpes, Département d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive, CHU Grenoble Alpes, Grenoble, France
Dr Brice CHANEZ
Département d’oncologie médicale, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France

Méthodologiste / Statisticien 

Dewi VERNEREY, PhD
Unité Méthodologie et Qualité de Vie, INSERM UMR 1098, CHU de Besançon, Besançon, France

Introduction et Rationnel de l’étude 

L’adénocarcinome pancréatique (PDAC) présente un pronostic sombre, avec des projections le plaçant comme la deuxième cause de décès par cancer d’ici 2040, et un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %. Les diagnostics tardifs, dus à des symptômes non spécifiques, limitent les options chirurgicales. L’incidence mondiale du PDAC a augmenté au cours des deux dernières décennies, avec des variations régionales et éthniques qui ne s’expliquent pas entièrement par les facteurs de risque traditionnels. Des recherches émergentes suggèrent que des variations du microbiote oral et intestinal pourraient jouer un rôle dans ces tendances.
Les traitements standard pour le PDAC avancé, incluant des stratégies de chimiothérapie comme la trithérapie 5-fluorouracile (5-FU), oxaliplatine et irinotécan (FOLFIRINOX), ou la bi-thérapie gemcitabine avec nab-paclitaxel, offrent une efficacité modeste, et d’autres options thérapeutiques (thérapies ciblées, immunothérapies) restent limitées, nécessitant des approches innovantes. De nouvelles associations de chimiothérapie comme le NALIRIFOX (Nal-IRI, 5-FU, acide folinique [LV5FU2], oxaliplatine) ont montré résultats prometteurs, l’étude NAPOLI-3 ayant démontré une amélioration de la survie globale par rapport à la gemcitabine et au nab-paclitaxel. De même, l’essai GEMPAX a étudié l’efficacité de la gemcitabine et du paclitaxel en tant qu’option post-FOLFIRINOX, montrant une survie sans progression plus longue et des taux de réponse plus élevés, mais avec une toxicité accrue. Les stratégies de maintenance comme l’olaparib et le LV5FU2 visent à équilibrer le contrôle tumoral avec la qualité de vie des patients. L’irinotécan liposomal combiné avec le 5-FU est un standard après l’échec du traitement de première ligne par gemcitabine, mais les options demeurent limitées par la suite.
L’étude PANORAMIX s’appuie sur le succès du NALIRIFOX, explorant des stratégies de maintenance post-chimiothérapie d’induction, par analogie avec l’essai PANOPTIMOX avec le FOLFIRINOX, pour optimiser le contrôle tumoral et minimiser la toxicité. Des recherches récentes révèlent la présence de bactéries au sein des tumeurs pancréatiques, influençant la progression et la réponse thérapeutique. Des profils bactériens spécifiques sont corrélés à la résistance thérapeutique, suggérant que les antibiotiques, en particulier les fluoroquinolones, peuvent améliorer l’efficacité de la chimiothérapie. Les bactéries intratumorales expriment des enzymes impliquées dans le métabolisme de la chimiothérapie, contribuant à la résistance. Des preuves précliniques et cliniques soutiennent l’utilisation des fluoroquinolones pour surmonter cette résistance et améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans le PDAC.
L’objectif d’étude de phase II PANORAMIX est d’optimiser le traitement de première ligne par NALIRIFOX chez les sujets atteints d’un cancer du pancréas par la réalisation d’une thérapie de maintenance au 5-FU. De plus, il vise à explorer le rôle des antibiotiques et du microbiote dans le traitement de deuxième ligne.

But de l’étude 

Cette étude de phase II randomisée et non comparative comprend deux étapes séquentielles. Dans l’étape 1 (objectif principal), l’étude vise à évaluer l’efficacité d’une stratégie d’entretien par LV5FU2 seul après contrôle de la maladie par une chimiothérapie de première ligne (L1) à base de NALIRIFOX chez des patients atteints de PDAC métastatique (m-PDAC). L’étape 2 de l’étude (objectif exploratoire) vise à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ajout d’une fluoroquinolone (ciprofloxacine) à la chimiothérapie à base de gemcitabine dans le cadre de la seconde ligne de traitement L2.

Objectif principal

 

Objectifs secondaires

  • Évaluer le taux de réussite 24 mois après la randomisation dans le bras A expérimental.
  • Évaluer l’innocuité de la stratégie expérimentale selon les critères de toxicité commune des événements indésirables du NCI (CTCAE v 5.0).
  • Évaluer les taux de survie global (SG) à 6, 12 et 24 mois dans les deux bras de l’étude.
  • Évaluer la morbidité postopératoire à 30 et 90 jours (classification recommandée : Clavien Dindo) pour les patients opérés des deux bras de l’étude
  • Évaluer les symptômes rapportés par les participants, y compris le fonctionnement et la qualité de vie liée à la santé (QVLS) via le questionnaire EORTC Core-30 Quality of Life [EORTC QLQ-C30], le module spécifique au cancer colorectal EORTC Quality of Life – Colorectal Cancer Module 29 [EORTC QLQ-CR29], ainsi que les symptômes de dysfonctionnement intestinal via l’échelle Low Anterior Resection Syndrome [LARS]. Les évaluations seront effectuées au début de l’étude, lors des visites de traitement, des visites d’évaluation, à la fin du traitement et pendant le suivi, dans les deux bras de l’étude.
  • Évaluer le grade de régression tumorale chez les patients randomisés dans le bras A expérimental et qui ont subi une intervention chirurgicale.

Nombre de patients

64 patients

Principaux critères d’inclusion

Le patient ne peut être inclus dans l’étude que si tous les critères d’inclusion sont réunis et qu’aucun critère d’exclusion n’est présent :

  1. Consentement éclairé daté et signé,
  2. Age de ≥18 ans,
  3. Indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1,
  4. Adénocarcinome colique ou du tiers supérieur du rectum nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement,

NB : le matériel doit provenir d’une biopsie effectuée lors d’une coloscopie.

  1. Evaluation radiologique de la tumeur lors de la sélection, effectuée dans les 21 jours précédant l’inclusion conformément à RECIST v1.1 (annexe 24.8) par scanner du thorax, de l’abdomen et du bassin (TAP-CT), montrant une maladie localisée résécable (cT0-4 cN0-2 cM0) et l’absence de maladie métastatique,
  2. Statut tumoral dMMR et/ou MSI-high (MSI-H) comme suit :
    1. perte d’expression de ≥1 protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) avec confirmation par PCR pentaplex ou d’un couple dimérique (MLH1 et PMS2 ou MSH2 et MSH6) par immunohistochimie (IHC ; en utilisant des anticorps hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2),
    2. Et/ou ≥ 3 marqueurs instables par pentaplex par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, et NR-27),
  3. Avoir un statut biologique hématologique, rénal et hépatique adéquat,
  4. Rapport international normalisé (INR), taux de prothrombine (PT) et le taux de thromboplastine partielle activée (aPTT) adéquats ou dans l’intervalle thérapeutique jugé approprié par l’investigateur
  5. Ne présente aucune contre-indication à l’administration d’oxaliplatine, de capécitabine ou de 5-fluorouracile, conformément à leurs résumés des caractéristiques du produit (RCP) respectifs,
  6. Peut subir une intervention chirurgicale et recevoir un traitement adjuvant (chimiothérapie) dans le cadre des soins standard,
  7. Evaluation radiologique de la tumeur lors de la sélection réalisée dans les 21 jours précédant l’inclusion selon RECIST v1.1 par thorax, abdomen et bassin (TAP-CT), et montrant l’absence de maladie métastatique ou non-chirurgicale,
  8. Une femme peut participer à l’étude si elle n’est pas enceinte ni allaitante, et si l’une des conditions suivantes s’applique :
    1. Est une femme ménopausée
    2. Pour les femmes en âge de procréer : présenter un test sanguin de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose de pembrolizumab et doit accepter d’utiliser une forme de contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 4 mois après le fin de l’administration du pembrolizumab,
  9. Un homme peut participer à l’étude s’il accepte les conditions suivantes pendant le traitement et les quatre mois suivant la dernière dose de pembrolizumab :
    1. S’abstenir de donner du sperme,
    2. Il doit utiliser une contraception/barrière
  10. Fournir des échantillons de tissu de la tumeur primitive (spécimen de biopsie archivé ou frais) obtenus au cours d’une coloscopie, accompagnés d’images (obligatoire),
  11. Disposé et apte à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux examens biologiques, aux biopsies de la tumeur et aux autres exigences de l’étude,
  12. Inscrit au système national de soins de santé (PUMa – Protection Universelle Maladie incluse).

Principaux critères de non inclusion

  1. Primitive non résécable d’emblée,
  2. Adénocarcinome colorectal bifocal,
  3. Cancer du moyen ou bas rectum localement avancé (<10 cm de la marge anale en coupe sagittale sur l’IRM,) classé cT3/T4 et/ou N+ et/ou avec une marge circonférentielle prédictive >2 mm sur l’IRM pré-thérapeutique,
  4. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude,
  5. Présenter un trouble de l’hémostase préexistant ou une condition médicale nécessitant une anticoagulation chronique qui ne peut être interrompue pour les besoins de la résection de la tumeur spécifiée dans l’étude ou lors des biopsies endoscopiques,
  6. Existence de métastases (stade IV de la maladie),
  7. Antécédents de maladie cardiaque non contrôlée ou symptomatique,
  8. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur par des vaccins antitumoraux ou d’autres agents antitumoraux immunostimulants,
  9. Maladie antérieure active au cours des 3 dernières années, à l’exception : i/ des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris (par exemple, cancer de la peau à cellules squameuses, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein) ; ii/ des cancers non liés au syndrome de Lynch en rémission complète depuis plus d’un an,
  10. Déficit complet ou partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase (uracilémie ≥16 ng/ml),En particulier, le niveau d’uracilémie doit être déterminé avant l’inclusion du patient. Les patients présentant une uracilémie altérée seront exclus
  11. Est séropositif pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre de cellules CD4+ <600 cellules/ml ou une charge virale détectable,
  12. Est atteint du virus de l’hépatite B (VHB, défini par un test positif à l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg]) ou du virus de l’hépatite C (VHC) avant l’inclusion,
  13. Patient sous régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement.
  14. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiatriques.

Non-éligible à l’immunothérapie :

  1. Antécédents de la maladie auto-immune, y compris, mais sans s’y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antphospholipides, granulomatose de Wegner, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaque, vascularite, ou glomérulonéphrite,
  2. Antécédent de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumopathie active,
  3. Avoir reçu un vaccin vivant atténué dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l’étude,
  4. Avoir subi une greffe de moelle osseuse allogénique ou une greffe d’organe solide,
  5. A reçu un traitement par corticostéroïdes systémique ou d’autre médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s’y limiter, à la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents du facteur de nécrose tumorale) dans les deux semaine précédant la première dose du traitement de l’essaie doit recevoir des médicament immunosuppresseur au cours de l’étude. les stéroïdes inhalés ou topique et les doses de remplacement surrénalien > 10mg d’équivalent prednisone par jour sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  6. Traitement anticancéreux en cours pour un autre cancer (à discuter avec le coordinateur en cas d’hormonothérapie)
  7. Hypersensibilité connue à l’un des excipients du pembrolizumab