Localisation : Système Digestif
Inclusions : 120
Titre de l’étude
Intervention sur le microbiome intestinal avec EXL01 en association avec Nivolumab et FOLFOX en traitement de première ligne pour les patients atteints de cancer gastrique métastatique PD- GERCOR de phase II randomisée (BIG).
Promoteur
GERCOR
Investigateur Coordonateur
Pr Romain COHEN
Département d’Oncologie Médicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris
Introduction et Rationnel de l’étude
La fréquence et la gravité du cancer gastrique en fait le cinquième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la troisième cause de décès par cancer. La plupart des cas (plus de 65%) sont encore diagnostiqués à un stade avancé et les taux de survie globale (SG) à 5 ans compris entre 5 et 20 %.
Le développement de l’immunothérapie a permis grâce aux résultats de plusieurs études de valider la demande d’utilisation du nivolumab en association avec une chimiothérapie en traitement de première Iigne dans le cancer œsogastrique métastatique avancé présentant un score CPS de PD-L1 a Sauprès de l’EMA (Agence Européenne du médicaments).
Au moins les deux tiers des patients atteints d’un cancer gastrique métastatique connaîtront une progression de la maladie (PD) ou décéderont dans l’année suivant le diagnostic (SSP à 12 mois des patients traités avec le nivolumab plus la chimiothérapie dans le cadre de l’essai CheckMate-649 : 36%) en raison notamment des mécanismes propres aux tumeurs qui favorisent la résistance aux immunothérapies.
Le microbiome intestinal est un régulateur majeur extrinsèque des réponses à l’immunothérapie. Des études menées, chez les souris ont montré que la composition du microbiome intestinal module l’activité thérapeutique de l’immunothérapie, et l’administration de certaines bactéries commensales ou de la transplantation de microbiote fécal favorisent l’efficacité des anti-PD-1 chez les souris porteuses de mélanome, en particulier la bactérie Faecalibacterium prausnitzii.
Dans deux études de phase I indépendantes, la transplantation chez les patients de microbiote fécal issu du microbiote fécal de patients répondeurs à une thérapie anti-PD-1 a permis de contourner la résistance de la thérapie anti- PD-1 chez les patients atteints de mélanome.
Ces essais ont montré que la transplantation de microbiote fécal était associée à des changements dans la composition du microbiome avec une augmentation de plusieurs espèces clés, notamment Faecalibacterium prausnitzii, qui a été régulièrement associée à la sensibilité à l’immunothérapie. EXL-01 est une souche unique bien caractérisée et non modifiée de F. praunitzii, une bactérie commensale de l’intestin dont l’enrichissement est associé à une réponse favorable aux immunothérapies. On estime que l’administration orale d’EXL01 en combinaison avec une immunothérapie pourrait apporter une aide au traitement pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie chez les patients. L’abondance de Faecalibacterium prausnitzii chez les individus en bonne santé et dans les transplantations fécales de microbiote suggère que cette approche est sûre.
But de l’étude
Évaluer EXL01 en association avec nivolumab et FOLFOX en traitement de
première ligne chez les patients atteints de PD-L1 CPS ≥5 gastrique avancé.
Objectif principal
- Evaluer le taux de réponse objective (ORR) à 4 mois dans le bras expérimental
- Évaluer l’innocuité des traitements
- Évaluer la Survie Sans Progression (SSP)
- Évaluer les taux de SSP à 1 an et à 2 ans selon les critères RECIST v 1.1 et iRECIST (immune RECIST)
- Évaluer la Survie Globale (SG)
- Évaluer le taux de SG à 2 ans et à 3 ans
- Évaluer le meilleur taux de réponse objective
ORR selon les critères RECIST v 1.1 - Évaluer la durée de la réponse (DoR)
Objectifs secondaires
- Évaluer l’association entre l’immunogénicité de l’EXL01 et les paramètres d’efficacité et de sécurité
- Évaluer les changements dans le sang périphérique et les marqueurs sériques comme les sous- populations de cellules T, les cellules suppressives dérivées de la myéloïde (MDSC) et d’autres marqueurs liés à l’immunité.
- Explorer les biomarqueurs potentiels associés à l’efficacité clinique (SG, SSP et ORR) et/ou à l’incidence des effets indésirables (EIs) des traitements en analysant les mesures des biomarqueurs dans le microenvironnement tumoral (par ex. PD-L1 CPS et autres biomarqueurs potentiels) et en périphérie (par ex. sang, selles) en comparaison avec les résultats cliniques.
- Explorer l’impact des traitements sur la composition du microbiote intestinal,
- Explorer l’impact d’une gastrectomie antérieure sur l’efficacité et la tolérance des traitements
Nombre de patients
120 patients
Principaux critères d’inclusion
- Formulaire de consentement éclairé daté et signé obtenu avant toutes procédures de l’étude
- Les patients doivent être désireux et capables de se conformer aux visites prévues, au programme de traitement, aux tests biologiques et aux autres exigences de l’étude,
- Cancer gastrique inopérable, avancé ou métastatique ou carcinome de la jonction gastro-œsophagienne ou de l’œsophage distal et adénocarcinome prédominant confirmé histologiquement,
- Expression de PD-L1 avec un score positif combiné (PD-L1 CPS) ≥ 5,
- Aucun traitement systémique antérieur du cancer administré pour la maladie avancée non résécable ou métastatique,
- Au moins une lésion mesurable évaluée par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST v 1.1 et faisabilité d’évaluations radiologiques répétées ; dans les 28 jours précédant la randomisation,
- ECOG PS de 0 ou 1,
- Fonction hématologique et d’organe adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation/Ie début du traitement de l’étude :
- Leucocytes a 2000/pL ;
- Polynucléaires neutrophiles a 2000/pL ;
- Plaquettes a 100 000/pL ;
- Hémoglobine a 9,0 g/dL ;
- Albumine sérique a 30 g/L ;
- Taux de créatinine sérique :s 150 pM et clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) > 50 ml/minute,
- Bilirubine totale 1,5 x la limite normale supérieure (ULN) ;
- Alanine aminotransférase (ALT) 3,0 x ULN (ou 5,0 x ULN en présence de métastases hépatiques) ;
- Aspartame aminotransférase (AST):s 3,0 x LSN (ou :s 5,0 x LSN en
- Potassium a 1,0 x la limite inférieure de la normale (LLN),
- Magnésium a 1,0 x LLN,
- Calcium a 1,0 x LLN
- Intervalle QT corrigé 450 msec pour les hommes et 470 msec pour les femmes,
- Disponibilité d’un échantillon représentatif de tissu tumoral pour la recherche translationnelle exploratoire
- Inscription dans un système national de soins de santé (PUMa-Protection Universelle Maladie incluse).
- Âge a 18 ans,
- Les femmes ne doivent pas être enceintes, ni allaiter, ni prétendre concevoir un enfant pendant l’étude,
- Statut reproductif :
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début de l’administration du médicament à l’étude,
- Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode adéquate de contraception ou de contrôle des naissances pendant toute la durée du traitement à l’étude et 5 mois (nivolumab), 9 mois (oxaliplatine), 6 mois (5-FU) ou au moins 1 mois (EXL01) après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude au patient,
- Les hommes fertiles et sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant toute la durée du traitement à l’étude et 6 mois (nivolumab, oxaliplatine ou 5-FU) ou au moins 1 mois (EXL01) après la dernière dose du traitement à l’étude. En outre, les hommes doivent accepter de s’abstenir de tout don de sperme pendant cette période.
Principaux critères de non inclusion
- Statut HER-2 positif connu, ou statut HER-2 inconnu avant l’inclusion,
- Métastases cérébrales actives ou antécédents connus de localisation carcinomateuse leptoméningée,
- Ascite qui ne peut être contrôlée par des interventions appropriées,
- Maladie antérieure active au cours des 3 dernières années, à l’exception des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer de la peau basocellulaire ou squameuse, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein,
- Les maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées ; le diabète sucré de type I, l’hypothyroïdie ne nécessitant qu’une substitution hormonale, les troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou les affections qui ne devraient pas réapparaître en l’absence d’un facteur déclenchant externe sont autorisés,
- Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d’interférer avec la détection ou la prise en charge d’une toxicité
- Traitement antérieur par un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti- CTLA-4, ou par tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur par des vaccins antitumoraux ou d’autres agents antitumoraux immunostimulants,
- État nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (>10 mg par jour d’équivalent prednisone) ou par d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours (2 semaines) précédant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg par jour d’équivalent prednisone sont autorisés avant la randomisation en l’absence de maladie auto-immune active,
- Persistance d’une toxicité (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [NCI CTCAE] v 0) de grade >1 liée à des traitements anticancéreux antérieurs,
- Chirurgie majeure dans les 28 jours (4 semaines) précédant la première dose du traitement à l’étude Note : Les participants ayant subi une intervention chirurgicale >4 semaines avant la sélection doivent avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l’intervention chirurgicale ou du traumatisme avant de commencer l’intervention de l’étude
- Thérapie antitumorale concomitante non planifiée (par exemple, chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, radiothérapie, immunothérapie),
- Obstruction gastro-intestinale, mauvaise observance de prise orale, difficultés à prendre des médicaments par voie orale ou difficultés à avaler les sondes nasogastriques ne sont pas autorisées,
- Malabsorption gastro-intestinale connue,
- Participation actuelle ou participation antérieure à une étude avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l’étude,Note : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d’une étude expérimentale peuvent participer à condition qu’il se soit écoulé au moins 3 mois depuis la dernière dose de l’agent expérimental précédent,
- Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique ou transplantation antérieure d’un organe solide,
- Transplantation de microbiote fécal dans les 3 mois précédant la sélection,
- Les probiotiques ou les suppléments prébiotiques ne sont pas autorisés pendant l’étude,
- Consommation excessive d’alcool : une consommation modérée, définie comme ne dépassant pas 1 verre par jour pour les femmes et 2 verres par jour pour les hommes, est autorisée,
- Allergie et/ou hypersensibilité connue à l’un des composants ou excipients des traitements de l’étude (nivolumab, EXL01, ou tout autre produit pro- biothérapeutique vivant, ne doit pas recevoir EXL01
- Antécédents connus ou infection parasitaire gastro-intestinale nouvellement diagnostiquée dans les 3 mois précédant la sélection,
- Maladie inflammatoire intestinale active (maladie de Crohn, recto-colite hémorragique, maladie cœliaque) ou toute maladie intestinale chronique grave avec diarrhée incontrôlée, ou toute autre maladie inflammatoire nécessitant des médicaments anti-inflammatoires (en accord avec le critère de non-inclusion n°08),
- Virus de l’hépatite B (VHB), virus de l’hépatite C (VHC) et/ou infection par le virus de l’immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2) actifs ou chroniques
- Utilisation de tout vaccin vivant (atténué) dans les 28 jours (4 semaines) précédant la randomisation, pendant la durée de l’étude ; les vaccins vivants comprennent, sans s’y limiter, les vaccins suivants : fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe
- Utilisation continue ou concomitante du médicament antiviral sorivudine ou de ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine,
- Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (dosage de l’uracilémie >16ng/ml), les résultats du dosage de l’uracilémie doivent être disponibles avant l’inclusion,
- Toute condition qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait interférer avec l’évaluation du produit expérimental ou l’interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l’étude,
- Neuropathie périphérique sensorielle connue avec altération fonctionnelle (en accord avec le critère de non-inclusion n°9) avant le premier traitement, selon le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l’oxaliplatine,
- Infection potentiellement grave connue, selon le RCP du 5-FU,
- Présence d’une maladie cardiaque active cliniquement significative ou d’un infarctus du myocarde dans les 6 mois compte tenu de la cardiotoxicité du 5-FU, selon le RCP du 5-FU,
- Antécédents connus d’hypersensibilité au 5-FU, à l’oxaliplatine, ou à la Iéucovorine, ou à l’un de Ieurs excipients, selon les RCP de ces produits
- Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiatriques,
- Patient sous régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement.