ACUPOX

Localisation : Système digestif
Inclusions : 182

Titre de l’étude

Evaluation de l’intérêt de l’acupuncture sur la neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine chez les patients atteints de tumeurs solides gastro-intestinales et ayant arrêté une chimiothérapie à base d’oxaliplatine

ACUPOX – Etude GERCOR phase II multicentrique, 2 cohortes

Promoteur

GERCOR

Investigateur Coordonateur

Dr Emmanuelle KEMPF

Service d’Oncologie Médicale, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France

Introduction et rationnel 

La neuropathie périphérique est une affection invalidante induite par les agents anticancéreux avec des taux de prévalence atteignant 70% au cours du premier mois de traitement par chimiothérapie. Les patients traités avec des taxanes et des sels de platine interrompent souvent le traitement en raison d’une neuropathie périphérique sévère. La physiopathologie sous-jacente à une telle condition n’est pas encore complètement comprise. Malgré les nombreuses études cliniques, les thérapies ciblées font encore débat et la duloxétine est le seul traitement pharmaceutique de la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie recommandée par l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie peut résulter d’une inflammation des neurones et d’un stress oxydatif. Les neuropathies périphériques induites par l’oxaliplatine (NPIO), aiguës et chroniques, sont deux affections distinctes en termes de signes, de symptômes et de physiopathologie. La NPIO aiguë et transitoire survient dans les heures suivant l’administration de la chimiothérapie et se reproduit avec les traitements ultérieurs. Elle repose sur l’hyperexcitabilité nerveuse liée à l’activation des canaux sodium. Les patients présentant une hyperexcitabilité aiguë des nerfs périphériques à petites fibres induite par l’oxaliplatine peuvent présenter une douleur à type de brlure et une allodynie thermique et ceux présentant une hyperexcitabilité des grandes fibres peuvent présenter une dysesthésie, une allodynie mécanique et une paresthésie des extrémités des membres liées au froid. La NPIO chronique est potentiellement permanente et liée à une perte sensorielle distale dose-cumulative avec une nécrose des cellules nerveuses due à une altération de l’ADN mitochondrial. Les patients atteints de NPIO chronique peuvent manifester des picotements aux extrémités (bras et jambes) et des problèmes de proprioception invalidants. L’essai de phase III N08CB a montré que la majorité (89 %) des patients traités par l’oxaliplatine dans le cadre d’un traitement adjuvant du cancer colorectal présentaient des symptômes aigus de NPIO au cours du premier cycle de chimiothérapie. Fait intéressant, cet effet secondaire a initialement continué à s’aggraver avec une amélioration notée à partir de 3 mois post-thérapeutique, en particulier au niveau des pieds. Dans cette étude prospective, environ 20 % des patients ont présenté une NPIO sévère persistante encore 18 mois après la fin de la chimiothérapie, avec peu d’amélioration à long terme.

Il existe plusieurs outils pour évaluer le niveau de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie. Bien que plusieurs scores soient disponibles pour l’évaluation de la NPIO, la plupart d’entre eux reposent sur une évaluation subjective. L’échelle d’évaluation numérique (numeric rating scale=NRS) est outil clinique le plus utilisé pour aider les patients à communiquer l’intensité de leurs symptômes. Cette méthode a été validée chez des patients cancéreux avec NPIO traités par acupuncture. Le Sudoscan® détecte la neuropathie des petites fibres grâce à la mesure de la conductance électrochimique de la peau (Electrochemical Skin Conductance=ESC) de la main et du pied. Il a été démontré que l’ESC est en corrélation avec la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques  et  qu’elle  est  un  marqueur  prometteur  de  la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie, en particulier la NPIO.

Depuis des milliers d’années, la médecine traditionnelle chinoise est utilisée pour traiter un large éventail de symptômes et de maladies. Parmi les outils développés par les praticiens de la médecine traditionnelle chinoise, l’acupuncture consiste à insérer de fines aiguilles à des points précis (plus de 350) du corps humain. Les aiguilles peuvent être stimulées par la chaleur, une manipulation électrique ou manuelle. L’acupuncture pourrait être un traitement efficace pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer. Des essais cliniques randomisés ont montré que  eut réduire de manière significative le niveau de douleur, de nausées et de vomissements liés au cancer.

L’acupuncture pourrait améliorer la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie par son action anti-inflammatoire sur les neurones, sa capacité à réduire la douleur nerveuse par la modulation de la nociception, l’augmentation des opioïdes endogènes et/ou l’inhibition de la cyclooxygénase-2.  semble être efficace pour traiter la neuropathie périphérique non cancéreuse, potentiellement en réduisant l’inflammation locale. Selon des études rétrospectives ou des études monobras, elle pourrait améliorer les résultats cliniques des patientes atteintes d’un cancer du sein avec une NPIO. De plus, des essais cliniques non contrôlés ont montré que l’acupuncture pourrait être utile pour améliorer plusieurs symptômes associés à la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie. Bien que plusieurs revues systématiques d’essais cliniques randomisés aient démontré des résultats cliniques positifs, seules quelques études incluaient un groupe témoin d’acupuncture fictive (placebo). Compte tenu de la grande hétérogénéité de ces études concernant le régime de chimiothérapie, aucune méta-analyse n’a été effectuée. L’objectif   d’évaluer l’intérêt de l’acupuncture sur l’NPIO chez des patients atteints de tumeurs solides gastro-intestinales ayant arrêté une chimiothérapie à base d’oxaliplatine. ACUPOX inclura deux cohortes de patients atteints de tumeurs solides gastro-intestinales confirmées histologiquement ou cytologiquement, traités par une chimiothérapie à base d’oxaliplatine qui ont arrêté l’oxaliplatine et qui souffrent d’NPIO. La première cohorte (Cohorte 1) concernera les patients atteints d’NPIO aigue ou sub aigue et la deuxième cohorte (Cohorte 2) concernera les patients atteints d’NPIO chronique et à long terme.

Objectif principal

Évaluer l’efficacité d’un protocole standardisé d’acupuncture pour le traitement de l’NPIO dans deux cohortes indépendantes de patients atteints d’une tumeur solide gastro-intestinale qui ont arrêté la chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine à l’aide du score global de la NRS à la semaine 7, de la randomisation dans la Cohorte 1 et de l’inclusion dans la Cohorte 2 :

• Cohorte 1 : patients ayant arrêté l’oxaliplatine dans les 6 mois précédant l’inclusion.
• Cohorte 2 : patients ayant arrêté l’oxaliplatine depuis plus de 6 mois avant l’inclusion.

Objectifs secondaires

• Évaluer le score NRS pour tous les symptômes NPIO,
• Évaluer l’évolution de l’état de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) avec le questionnaire EORTC QLQ-CIPN 20,
• .Estimer le taux de sévérité de la douleur d’un patient et l’impact de cette douleur sur les activités quotidiennes par le questionnaire abrégé d’évaluation de la douleur (BPI),
• Évaluer le changement dans l’auto-évaluation de l’engourdissement et des picotements (item 39), de la douleur générale (item 48), de l’anxiété (item 54) et de la tristesse (item 56) en utilisant les résultats rapportés par le patient des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (PRO- CTCAE),
• Évaluer le changement de grade de la neuropathie sensorielle périphérique selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) v 5.0.
• Mesurer l’atteinte neurologique par l’échelle cTNS (total neuropathie score : cTNS),
• Évaluer l’effet de l’acupuncture sur la fonction nerveuse autonome, sensorielle et motrice par l’évaluation de la conduction nerveuse et des tests sensoriels quantitatifs,
• Évaluer l’utilité clinique du Sudoscan, un outil qui détecte la neuropathie périphérique par conductance électrochimique cutanée, dans l’évaluation de l’NPIO.

Nombre de patients

Un total de 182 patients inclus est requis pour l’analyse finale

(Cohorte 1 : n = 144 [Bras A : n = 96 ; Bras B : n = 48] ; Cohorte 2 : n=: n = 115 ; Cohorte 2 : n = 30).,

Principaux critères d’inclusion

Les patients doivent satisfaire tous les critère d’inclusion pour être inclus dans l’étude :

1. Accepter de participer à cette étude, en signant volontairement un formulaire écrit de consentement éclairé,
2. Être âgé de plus de 18 ans,
3. Indice de performance (ECOG PS) de 0-2,
4. Tumeurs solides gastro-intestinales histologiquement ou cytologiquement confirmées, préalablement traitées par une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ; une cure concomitante de radio-chimiothérapie est autorisée,
5. Dernière perfusion d’oxaliplatine > 2 semaines avant l’inclusion,
6. NIPO avec un score d’évaluation numérique (NRS)  ≥ 4/10 à l’inclusion,
7. Chimiothérapie en cours ou récemment terminée (adjuvante, néoadjuvante ou avancée). Les patients peuvent recevoir une chimiothérapie pendant l’étude (par ex : FOLFIRI , fluorouracile, bevacizumab), à l’exclusion de traitement à base de sels de platine et ou de taxanes,
8. Patients capable de comprendre le Français
9. patients affiliés à un régime de sécurité sociale ou inscrits dans un système nationale de santé (Puma – Protection universelle maladie incluse)

Principaux critères de non inclusion

Le patient sera non éligible à l’essai clinique si l’un des paramètres suivants est signalé :

1. Séances d’acupuncture pour la prévention des effets secondaires induits par la chimiothérapie dans le mois précédant l’inclusion,
2. Chimiothérapie antérieures et/ou actuelles à base de taxane (par exemple, le régime TFOX [docétaxel, oxaliplatine, leucovorine et 5- fluorouracile]),
3. Antécédents de neuropathie périphérique cliniquement significative préexistante due à une cause autre que la chimiothérapie (infection à Borrelia, infection par le virus de l’immunodéficience humaine, facteurs héréditaires, compression tumorale, carence nutritionnelle, alcool, diabète, etc.),
4. Antécédents récents (dans les 4 semaines précédant le début de l’acupuncture) d’abus d’alcool, prescription ou consommation de drogues illicites (y compris les cannabinoïdes), ou patient dans l’impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude en raison de sa situation géographique, sociale ou en raison d’une maladie psychiatrique

   NB : Le patient doit être informé que la consommation d’alcool doit être évitée pendant l’étude.

5. Toute autre condition médicale qui, de l’avis de l’investigateur, est instable ou pourrait compromettre la sécurité du patient et son observance pendant l’étude
6. œdème des membres de grade 3 ou plus (CTCAE v5),
7. Traitement de Phytothérapie 2 semaines avant l’inclusion et jusqu’à la fin des 14 semaines obligatoires,
8. Grossesse ou allaitement
9. Patient sous régime de protection légale (tutelle, curatelle, sauvegarde judiciaire) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement.
10. Avoir eu des séances de thérapie par photobiomodulation au cours du mois précédant l’inclusion (cette thérapie n’est pas autorisée pendant l’étude).