Études en Recrutement

PANORAMIX

Localisation : Colorectal

 

Titre de l’étude

Optimisation du traitement de première ligne du cancer du pancréas par NALIRIFOX avec maintenance par 5-FU et rôle des antibiotiques et de l’exploration du microbiote dans le traitement de deuxième ligne – Étude de phase II non comparative et randomisée PANORAMIX GERCOR G-116 PRODIGE 105.

Promoteur

GERCOR

Investigateur Coordonateur

Prof Cindy NEUZILLET
Oncologie gastro-intestinale, Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Université de Versailles Saint-Quentin, France

Co-coordinateurs 

Dr Marc HILMI
Oncologie gastro-intestinale, Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Université Versailles Saint-Quentin, Saint-Cloud, France
Dr Paul GOUGIS
Département d’oncologie médicale, Hôpital universitaire Pitié-Salpétrière, Paris, France
Dr Matthieu DELAYE
Oncologie gastro-intestinale, Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Université Versailles Saint-Quentin, Saint-Cloud, France
Dr Gael ROTH
Univ. Grenoble Alpes, Département d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive, CHU Grenoble Alpes, Grenoble, France
Dr Brice CHANEZ
Département d’oncologie médicale, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France

Méthodologiste / Statisticien 

Dewi VERNEREY, PhD
Unité Méthodologie et Qualité de Vie, INSERM UMR 1098, CHU de Besançon, Besançon, France

Introduction et Rationnel de l’étude 

L’adénocarcinome pancréatique (PDAC) présente un pronostic sombre, avec des projections le plaçant comme la deuxième cause de décès par cancer d’ici 2040, et un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %. Les diagnostics tardifs, dus à des symptômes non spécifiques, limitent les options chirurgicales. L’incidence mondiale du PDAC a augmenté au cours des deux dernières décennies, avec des variations régionales et éthniques qui ne s’expliquent pas entièrement par les facteurs de risque traditionnels. Des recherches émergentes suggèrent que des variations du microbiote oral et intestinal pourraient jouer un rôle dans ces tendances.
Les traitements standard pour le PDAC avancé, incluant des stratégies de chimiothérapie comme la trithérapie 5-fluorouracile (5-FU), oxaliplatine et irinotécan (FOLFIRINOX), ou la bi-thérapie gemcitabine avec nab-paclitaxel, offrent une efficacité modeste, et d’autres options thérapeutiques (thérapies ciblées, immunothérapies) restent limitées, nécessitant des approches innovantes. De nouvelles associations de chimiothérapie comme le NALIRIFOX (Nal-IRI, 5-FU, acide folinique [LV5FU2], oxaliplatine) ont montré résultats prometteurs, l’étude NAPOLI-3 ayant démontré une amélioration de la survie globale par rapport à la gemcitabine et au nab-paclitaxel. De même, l’essai GEMPAX a étudié l’efficacité de la gemcitabine et du paclitaxel en tant qu’option post-FOLFIRINOX, montrant une survie sans progression plus longue et des taux de réponse plus élevés, mais avec une toxicité accrue. Les stratégies de maintenance comme l’olaparib et le LV5FU2 visent à équilibrer le contrôle tumoral avec la qualité de vie des patients. L’irinotécan liposomal combiné avec le 5-FU est un standard après l’échec du traitement de première ligne par gemcitabine, mais les options demeurent limitées par la suite.
L’étude PANORAMIX s’appuie sur le succès du NALIRIFOX, explorant des stratégies de maintenance post-chimiothérapie d’induction, par analogie avec l’essai PANOPTIMOX avec le FOLFIRINOX, pour optimiser le contrôle tumoral et minimiser la toxicité. Des recherches récentes révèlent la présence de bactéries au sein des tumeurs pancréatiques, influençant la progression et la réponse thérapeutique. Des profils bactériens spécifiques sont corrélés à la résistance thérapeutique, suggérant que les antibiotiques, en particulier les fluoroquinolones, peuvent améliorer l’efficacité de la chimiothérapie. Les bactéries intratumorales expriment des enzymes impliquées dans le métabolisme de la chimiothérapie, contribuant à la résistance. Des preuves précliniques et cliniques soutiennent l’utilisation des fluoroquinolones pour surmonter cette résistance et améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans le PDAC.
L’objectif d’étude de phase II PANORAMIX est d’optimiser le traitement de première ligne par NALIRIFOX chez les sujets atteints d’un cancer du pancréas par la réalisation d’une thérapie de maintenance au 5-FU. De plus, il vise à explorer le rôle des antibiotiques et du microbiote dans le traitement de deuxième ligne.

But de l’étude 

Cette étude de phase II randomisée et non comparative comprend deux étapes séquentielles. Dans l’étape 1 (objectif principal), l’étude vise à évaluer l’efficacité d’une stratégie d’entretien par LV5FU2 seul après contrôle de la maladie par une chimiothérapie de première ligne (L1) à base de NALIRIFOX chez des patients atteints de PDAC métastatique (m-PDAC). L’étape 2 de l’étude (objectif exploratoire) vise à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ajout d’une fluoroquinolone (ciprofloxacine) à la chimiothérapie à base de gemcitabine dans le cadre de la seconde ligne de traitement L2.

Objectif principal

Étape 1

Évaluer l’efficacité d’un taux de survie sans progression (SSP) de 6 mois après la première randomisation (R1) chez les patients atteints de m- PDAC qui ont reçu L1 NALIRIFOX avec LV5FU2 (5- FU/LV) en stratégie de maintenance au cours de l’étape 1 (bras 1A). Le taux de SSP à 6 mois après R1 chez les patients ayant reçu L1 NALIRIFOX suivi de LV5FU2 (5-FU/LV) dans le bras 1A est défini par le nombre de patients exempts de progression radiologique ou de décès à 6 mois après R1 divisé par le nombre total de patients évaluables pour le statut de SSP à 6 mois.

Étape 2

Évaluer l’efficacité de l’ajout d’une fluoroquinolone (ciprofloxacine) à une chimiothérapie à base de gemcitabine en L2 sur la survie à 6 mois des patients après la seconde randomisation (R2) dans le bras 2A. Le taux de survie globale (SG) 6 mois de L2 dans le bras 2A (chimiothérapie à base de gemcitabine associée à la ciprofloxacine) après R, définie par le nombre de patients en vie à 6 mois divisé par le nombre total de patients évaluables pour le statut de la SG à 6 mois.

 

Objectifs secondaires

  • . Évaluer le taux de SSP à 6 mois après l’administration de NALIRIFOX sans maintenance dans le bras 1B
  • . Évaluer la SSP-L1 après R1 dans le bras 1A et le bras 1B.
  • Évaluer la SSP après réintroduction de NALIRIFOX (SSP-réintro) dans le bras 1A
  • . Évaluer la SG après R1 (SG-R1) dans le bras 1A et le bras 1B.
  • Évaluer le taux de réponse global de L1 (ORR- L1) à 4 mois dans le bras 1A et le bras 1B, selon les critères RECIST 1.1.
  • Évaluer l’ORR après réintroduction de NALIRIFOX (ORR-RI) dans le bras 1A.
  • Évaluer le meilleur taux de réponse de L1 (BRR- L1) dans le bras 1A et le bras 1B
  • Évaluer BRR entre la réintroduction de NALIRIFOX et la progression (PD) après la réintroduction (BRR-L1R) dans le bras 1A.
  • . Évaluer la durée du contrôle de la maladie (DDC) dans le bras 1A et le bras 1B, y compris la réintroduction de NALIRIFOX après l’entretien LV5FU2 dans le bras 1A).
  • Évaluer la tolérance (uniquement les événements indésirables [EIs] de grade 3-4) et les événements indésirables graves [EIGs] liés au traitement dans le bras 1A et le bras 1B, conformément à la norme NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v5.0 l’Institut national du cancer.
  • Évaluer le taux de neuropathie périphérique (tous les grades [EI] et grades sévères [grade 3- 5] dans le bras 1A et le bras 1B, selon NCI CTCAE v5.0
  • Évaluer la qualité de vie dans le bras 1A et le bras 1B (questionnaires EORTC QLQC30 et EORTC QLQ-PAN26).
  • Évaluer la SG après R2 (SG-R2) dans le bras 2A et le bras 2B.
  • Évaluer la SSP de L2 (SSP-L2) après R2, selon les critères RECIST 1.1 dans le bras 2A et le bras 2B.
  • Évaluer l’ORR de la L2 (ORR-L2) dans les bras 2A et 2B.
  • Évaluer le BRR-L2 dans le bras 2A et le bras 2B
  • Évaluer la tolérance dans le bras 2A et le bras 2B
  • Évaluer l’effet du traitement de l’étude sur le développement de la résistance bactérienne dans le microbiome intestinal (bactéries
    multirésistantes [BMR]).
  • Évaluer la pharmacocinétique de la gemcitabine et de son métabolite, la 2′,2′-
    difluorodésoxyuridine (dFdU) dans le bras 2A et le bras 2B.

Nombre de patients

64 patients

Principaux critères d’inclusion

Le patient ne peut être inclus dans l’étude que si tous les critères d’inclusion sont réunis et qu’aucun critère d’exclusion n’est présent :

  1. Pour être éligible à l’étape 2 les patients de l’étape 1 devront satisfaire de nouveau les critères
    • Consentement écrit et éclairé du patient avant toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de sélection (seulement après l’analyse intermédiaire à l’étape 2 pour les patients qui n’ont pas été randomisés dans R1),
    • Âge ≥18 ans. STEP 1 : Les patients âgés de plus de 75 ans ne sont éligibles que si leur score G8 (questionnaire G8) est > 14,
    • Le statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) est de 0-1,
    • PDAC prouvé histologiquement ou cytologiquement,
    • Au moins une lésion mesurable (≥1) selon RECIST v 1 (tomodensitométrie thorax-abdomen-pelvis [TAP- CT] ≤ 4 semaines),

    Remarque : l’imagerie par résonance magnétique abdominale est autorisée (par exemple, en cas de contre-indication à l’injection de produit de contraste dans la tomodensitométrie) à condition que cette modalité d’imagerie soit utilisée de manière cohérente tout au long des évaluations tumorales,

  2. Disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral d’archive pour la recherche exploratoire. Étape 2 : il peut s’agir du même échantillon qu’à l’étape 1 ou d’un échantillon nouvellement obtenu,
  3. Biologie adéquate, obtenue dans les 21 jours précédant la randomisation du traitement de l’étude, tel que défini par les éléments suivants :
    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques ≤3 x la limite supérieure de la normale (ULN ; (≤ 5 x ULN en cas de métastases hépatiques) ꟷ Étape 2 : en cas d’administration de paclitaxel,
    • Bilirubine sérique totale < 5 x LSN (étape 2 si administration de paclitaxel),
    • Albumine sérique ≥ 28 g/L,
    • Hémoglobine ≥ 0 g/dl,
    • Polynucléaires neutrophiles en valeur absolue (ANC) ≥ 2 x 109L,
    • Plaquettes ꟷ Étape 1 : ≥ 150 x 109L ; Étape 2: ≥ 100 x 109L,
    • Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (selon MDRD),
  4. Preuve d’un statut post-ménopausique ou test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude pour les patientes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement de l’étude et après le traitement de l’étude pendant respectivement : 1 mois (paclitaxel), 6 mois (5FU, LV), 7 mois (NAL-IRI), 15 mois (oxaliplatine), et 6 mois (gemcitabine+/-paclitaxel et ciprofloxacine/placebo) après la dernière dose de traitement. Les hommes fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement à l’étude et 4 mois (NAL-IRI), 6 mois (5-FU, LV), 12 mois (oxaliplatine) et 6 mois (gemcitabine+/-paclitaxel et ciprofloxacine/placebo).
  5. Volonté et capacité à respecter le protocole pendant toute la durée de l’étude, y compris le traitement et les visites et examens prévus, y compris le suivi,
  6. Inscription dans un système national de soins de santé (PUMa – Protection Universelle Maladie incluse)

Principaux critères de non inclusion

  1. Participation simultanée à une autre étude clinique, sauf s’il s’agit d’une étude clinique d’observationnelle (non interventionnelle) ou que le patient se situe dans la période de suivi d’une étude interventionnelle,
  2. Antécédents de transplantation d’organe allogène ou de maladie auto-immune active, de trouble du tissu conjonctif ou de maladie inflammatoire nécessitant un traitement systémique,
  3. Diagnostic d’une seconde tumeur maligne ayant nécessité un traitement au cours des trois dernières années, à l’exception d’un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire traité de manière adéquate ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus,
  4. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie interstitielle, de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisatrice ou signes de pneumopathie active lors du dépistage (TAP- CT-scan),
  5. Corticothérapie systémique en cours (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent ; délai de moins de 7 jours de traitement pour une dose > à 10 mg par jour) ou traitement immunosuppresseur,
  6. Traitement antérieur par radiothérapie de plus de 30 % de la moelle osseuse ou d’un large champ de radiation dans les 4 semaines (30 jours) précédant la première dose du médicament à l’étude,
  7. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l’investigateur) dans les 4 semaines (30 jours) précédant la première dose du traitement de l’essai (étape 1 et étape 2),Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à des fins palliatives est acceptable,
    • Métastases du système nerveux central non contrôlées et/ou méningite carcinomateuse,
    • Épanchement pleural massif non contrôlé ou ascite non contrôlée,
    • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou une maladie coronarienne, une maladie artérielle périphérique, une maladie pulmonaire obstructive chronique grave, une cirrhose décompensée, des conditions gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée, ou des situations de maladie géographique/sociale/psychiatrique qui limiteraient le respect des exigences de l’étude et de son suivi, augmenteraient considérablement le risque de subir des EIs ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit,
    • Antécédents ou preuves actuelles d’une affection, d’une thérapie ou d’une anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l’essai, d’interférer avec la participation pendant toute la durée de l’essai ou de ne pas être dans le meilleur intérêt du participant selon l’opinion de l’investigateur traitant,
    • Intervalle QT/QTc > 470 ms (chez les femmes) et > 450 ms (chez les hommes), antécédents d’arythmie ventriculaire, syndrome du QT long connu ou suspecté. Remarque : Une prudence est requise lors de l’utilisation de médicaments ayant pour substrat la thymidine kinase humaine, par exemple la zidovudine, ainsi que d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc (liste exhaustive disponible sur https://www.crediblemeds.org).
    • Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l’un des médicaments de l’étude ou à l’un de ses excipients,
    • Infection bactérienne, virale ou fongique active nécessitant un traitement systémique, y compris la tuberculose, l’hépatite B (VHB, résultat positif connu pour l’antigène de surface du VHB [HbsAg]), l’hépatite C (HBC, avec ARN positif) ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH positif 1/2 anticorps),

    Remarque : Les patients ayant une infection VHB passée ou une infection VHB résolue (définie par un test HbsAg négatif et un test d’anticorps anti-core de l’hépatite B [HBc] positif) sont éligibles ; les patients ayant une infection VHC précédemment traitée et guérie (ARN négatif) sont également éligibles,

    • Administration d’un vaccin vivant dans les 4 semaines (30 jours) précédant la première dose du traitement à l’étude,
    • Grossesse/allaitement,

    Sous mesure de protection juridique (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice), décision administrative, et/ou incapable de donner son consentement.Remarque : Les patients ayant une infection VHB passée ou une infection VHB résolue (définie par un test HbsAg négatif et un test d’anticorps anti-core de l’hépatite B [HBc] positif) sont éligibles ; les patients ayant une infection VHC précédemment traitée et guérie (ARN négatif) sont également éligibles,

    • Administration d’un vaccin vivant dans les 4 semaines (30 jours) précédant la première dose du traitement à l’étude,
    • Grossesse/allaitement,

    Sous mesure de protection juridique (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice), décision administrative, et/ou incapable de donner son consentement.

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