Études en Recrutement

CLIMES

Localisation : Système Digestif
Inclusions : 232

 

Titre de l’étude

ADN tumoral circulant chez des patients atteints de cancer colorectal subissant une chirurgie à visée curative pour métastases hépatiques (CLIMES)

Promoteur

GERCOR

Investigateur Coordonateur

Dr Maximiliano GELLI

Service de chirurgie digestive, Gustave Roussy, Villejuif, France

Introduction et Rationnel de l’étude 

En 2018, l’incidence (nouveaux cas) et la mortalité (décès) du cancer colorectal (CCR) en France ont été estimées respectivement à 44 872 et 17 684. De 30% à 60% des patients présentent des métastases à distance (CCRm) au moment du diagnostic ou au cours du suivi. Le foie est le site métastatique le plus fréquent avec plus de 50% des patients développant des métastases hépatiques d’un cancer colorectal (MHCCR).

La résection curative associée à une chimiothérapie périopératoire est le traitement standard des patients atteints d’un MHCCR initial ou potentiellement résécable et améliore la survie sans récidive et la survie sans maladie (DFS). Cependant, plus des deux tiers des patients développent une récidive de la maladie malgré l’administration de la chimiothérapie périopératoire ; aucune amélioration significative de la survie globale (SG) après le traitement par chimiothérapie n’a été rapportée dans les essais de phase III. L’algorithme thérapeutique du MHCCR repose sur l’évaluation de l’opérabilité et de la résécabilité (technique et carcinologique) définies comme la capacité à obtenir une résection macroscopique complète (R0/R1) chaque fois que possible, tout en préservant un volume hépatique résiduel fonctionnel suffisant chez les patients présentant un contrôle de la maladie (réponse partielle ou stabilisation de la maladie) après avoir reçu une chimiothérapie néoadjuvante et avec des facteurs pronostiques oncologiques favorables. Cependant, la pertinence des critères de réponse tumorale est limitée, tandis que les critères de résécabilité restent hétérogènes entre les chirurgiens et les centres en l’absence de consensus international.

Compte tenu de la morbidité après chirurgie hépatique pour le MHCCR, le développement d’outils pronostiques est essentiel pour améliorer la sélection des patients en vue du choix thérapeutique de la chirurgie hépatique. Plusieurs caractéristiques cliniques et biologiques préopératoires sont associées aux résultats des patients telles que le nombre et la taille des métastases, le statut mutationnel RAS, le taux d’antigène carcinoembryonnaire (ACE), la synchronicité de la maladie métastatique. Des scores de risque clinique ont été développés, mais leur précision reste faible en pratique clinique. Par conséquent, la connaissance du pronostic associé au MHCCR est insuffisante pour sélectionner correctement les bons candidats pour la stratégie à visée curative.

L’ADN tumoral circulant (ADNtc) est actuellement développé à des fins théranostiques (par exemple, évaluation de la mutation tumorale, rechallenge des anticorps monoclonaux anti-EGFR pour le CCRm RAS sauvage), mais également pour l’évaluation du pronostic des patients. Par exemple, la détection d’une maladie résiduelle par ADNtc après une intervention chirurgicale dans un CCR localisé a été associée à des récidives précoces et à une survie faible. Dans les stades II et III de la maladie, l’ADNtc semble offrir un avantage pronostique et permet de mieux sélectionner les patients pour une chimiothérapie adjuvante que les caractéristiques clinico- pathologiques de routine. Des études prospectives évaluent actuellement des stratégies thérapeutiques basées sur la présence ou l’absence d’ADNtc en situation adjuvante. De plus, des changements dynamiques des niveaux d’ADNtc sont observés sous chimiothérapie et présentent une valeur pronostique. L’ADN tumoral circulant diminue significativement ou devient indétectable si la chimiothérapie est efficace. Au contraire, une augmentation, une stabilisation ou une diminution limitée des taux d’ADNtc sont observées en cas d’inefficacité. La validité clinique de l’ADNtc particulièrement chez les patients MHCCR a été évaluée dans plusieurs petites études de cohorte, avec différentes approches pour l’analyse de l’ADNtc. Après une chimiothérapie préopératoire, l’ADNtc résiduel est détectable chez la majorité (80%) des patients subissant une résection hépatique curative. Au cours de la période post-opératoire,  reste encore mesurable chez 40 % des patients ; chez 14% à 80% des patients en période post-opératoire précoce et chez 28% à 44% des patients après chimiothérapie post- opératoire.

Dans la publication de Bidard et al., de l’essai Prodige-14 (NCT01442935), l’étude ancillaire a exploré l’interêt de l’ADNtc, pour les patients atteints de MHCCR potentiellement résécable. Quatre patients sur 21 (19%) présentaient de l’ADNtc résiduel avant la chirurgie hépatique dans le sous-groupe de tumeurs mutées par KRAS, ce qui était significativement associé à une SG plus courte (HR = 31, IC à 95% 3.2-37, P <0.001). Malgré un nombre limité de patients et l’hétérogénéité de la technique d’analyse d , le statut d  semble être un facteur prédictif majeur de récidive après résection potentiellement curative du MHCCR chez les patients ADNtc-positifs avec un taux de récidive observé de 80% à 100% . Actuellement, il n’existe pas d’étude de cohorte à grande échelle visant à corréler le statut et les changements dynamiques de l’ADNtc avec des facteurs pronostiques validés (cliniques, radiologiques et pathologiques) dans le CCRm. Sur la base de ce qui précède, l’étude multicentrique prospective CLIMES CIRCULATE-4 a été conçue pour évaluer la valeur pronostique de l’ADNtc et d’autres facteurs pronostiques dans le cadre pré et postopératoire pour les patients atteints de CCRm subissant une chirurgie des métastases hépatiques à visée curative.

But de l’étude 

Explorer la valeur pronostique de l’ADNtc en tant que marqueur de la réponse et de la récidive de la maladie ou du décès chez des patients adressés pour une résection chirurgicale à visée curative du CCRm avec localisations secondaires hépatiques.

Objectif principal

  • Évaluer la valeur pronostique de la survie sans maladie (DFS) chez les patients qui subissent une résection R0-R1 à visée curative du MHCCR.

Objectifs secondaires

  • Évaluer la dynamique du taux d’ADNtc au cours d’une chimiothérapie préopératoire chez les patients traités dans les centres inclueurs,
  • Évaluer le taux de positivité préopératoire de l’ADNtc chez les patients subissant une résection à visée curative d’un MHCCR,
  • Evaluer la valeur pronostique de l’ADNtc postopératoire
  • Evaluer la dynamique du taux d’ADNtc après résection curative du MHCCR
  • Identifier les facteurs cliniques, biologiques, radiologiques et pathologiques associés au taux d’ADNtc,
  • Evaluer la valeur pronostique du taux d’ADNtc dans différents sous-groupes de patients classés selon le type de stratégie chirurgicale (approche standard, chirurgie combinée, stratégie inversée, hépatectomie en deux temps),
  • Évaluer la survie sans événement (SSE) chez les patients qui subissent une résection à visée curative d’un MHCCR,
  • Évaluer la SG chez les patients qui subissent une résection à visée curative du MHCCR,
  • Évaluer le temps jusqu’à l’échec chirurgical (TSF) chez les patients ayant subi une résection à visée curative d’un MHCCR,
  • Identifier le(s) facteur(s) pronostique(s) de la récidive de la maladie et de la survie

Nombre de patients

232 patients

Principaux critères d’inclusion

Le Patient sera inclus si :

  1. A signé le formulaire de consentement éclairé et est prêt à se conformer à toutes les procédures de l’étude et à être disponible pour la durée de l’étude
  2. Est agé de ≥ 18 ans
  3. A un adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement,
  4. A réséqué la tumeur primaire ou est éligible à une résection de la tumeur primaire et du MHCCR (en cas de métastases synchrones) dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude
  5. A un MHCCR isolé jugé résécable ou potentiellement résécable (métastases extra-hépatiques exclues, à l’exception des lésions pulmonaires infracentimétriques non spécifiques dont le plus grand diamètre est <1 cm et dont le nombre maximale est ≤3) selon l’appréciation obtenue lors d’une réunion de l’équipe multidisciplinaire (sur la base des tomographies du thorax, de l’abdomen et du bassin [ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) si la tomographie n’est pas possible]),
  6. Est éligible à une procédure chirurgicale,
  7. Est apte à recevoir un traitement combiné chimiothérapie- chirurgie,
  8. Est inscrit dans un système national de soins de santé (Protection Universelle Maladie [PUMa] incluse)

Principaux critères de non inclusion

Le patient sera exclus si :

  1. Présente un MHCCR définitivement non résécable,
  2. A plus de 9 cycles préopératoires de chimiothérapie pour le traitement de la maladie métastatique prévus à l’inclusion,
  3. N’a pas réséqué la tumeur rectale primaire (basse et moyenne),
  4. A des antécédents d’un autre cancer primaire au cours des 5 dernières années, à l’exception du cancer de la peau non mélanomateux et du carcinome in situ du col de l’utérus,
  5. A des antécédents d’un autre cancer primaire au cours des 5 dernières années, à l’exception du cancer de la peau non mélanomateux et du carcinome in situ du col de l’utérus,
  6. A des tumeurs avec déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR)/ Instabilité microsatellite (MSI) traitées par immunothérapie,
  7. Les échantillons de sang ne peuvent pas être collectés en cas de procédure chirurgicale
  8. Est enceinte ou allaite
  9. Ne peut être suivi en raison de conditions géographiques, sociales ou psychiques
  10. A une condition médicale ou psychiatrique ou des responsabilités professionnelles qui peuvent empêcher le respect du protocole
  11. Est sous tutelle, curatelle, ou sous sauvegarde de justice.

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