DEWI – Gercor

Localisation : Œsophage
Inclusions : 59 / 53

Titre de l’étude

Stratégie d’attente et de surveillance «Watch-and-wait» pour initier une immunothérapie à base de dostarlimab dans l’adénocarcinome oeso-gastrique localisé avec déficience du système Mismatch Repair (dMMR) et /ou instabilité des microsatellites élevés (MSI-H): Etude GERCOR de phase II,deux cohortes, en ouvert (DEWI).

Promoteur

GERCOR

Investigateur Coordonateur

Prof Thierry ANDRE

Service : Oncologie Médicale, Hôpital Saint-Antoine

Objectif principal

Évaluer le dostarlimab avec une approche de stratégie surveillance et attente «Watch-and-wait» pour les patients atteints
CONFIDENTIEL – RESUME DEWI G-123 version 3.1, 2025/04/22 Page 7 of 35
d’un adénocarcinome localisé de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique dMMR/MSI.

Objectifs secondaires

Évaluer l’efficacité du dostarlimab chez les patients âgés (> 70 ans) atteints d’adénocarcinome gastrique ou OGJ localisé dMMR/MSI-H, jugés inadaptés à la chirurgie.

Nombre de patients

Principale cohorte initiale (phase II) : Un total de 59 patients sera inclus pour garantir un total de 53 patients évaluables.
Cohorte supplémentaire « unfit » : Un total de 20 patients sera inclus.

Principaux critères d’inclusion

Le patient est éligible à l’inclusion uniquement si tous les critères suivants s’appliquent :

Capable de donner un consentement éclairé signé et daté,
ECOG PS de 0-1,
Age entre ≥18

Le patient âgé de plus de 70 ans est éligible pour participer à la cohorte principale initiale s’il respecte tous les critères et a un score G8 ≥14.

Le patient de plus de 70 ans avec un score G8 <14 doit bénéficier d’une consultation avec un onco-gériatre afin de déterminer le meilleur traitement ou la meilleure stratégie thérapeutique en fonction de l’âge et de la comorbidité. Après cette consultation, le patient est éligible pour la cohorte principale initiale s’il est « apte à la chirurgie » et s’il n’y a pas de contre-indication à une endoscopie UGI répétée avec biopsies (pas de changement par rapport au protocole initial) et s’il peut suivre le plan d’étude et les procédures décrites dans l’étude.
Si un patient est âgé de plus de 70 ans, a un score G8 <14 et est inapte à la chirurgie (selon l’avis onco-gériatrique et la conclusion de l’équipe multidisciplinaire [MDT]), le patient ne peut pas être inclus dans l’étude de phase II (cohorte initiale principale). Ce patient peut être inclus dans la cohorte supplémentaire inapte, le résultat du test G-CODE (Geriatric Core Dataset) étant obligatoire pour l’inclusion (le passage d’une cohorte à l’autre n’est pas autorisé).

NB : La cohorte de patients inaptes à la chirurgie pourrait être ouverte après la première évaluation des données de sécurité et d’efficacité par le comité de surveillance et de suivi (DSMB) de la cohorte initiale principale.

4. Présente un adénocarcinome gastrique ou OGJ non métastatique prouvé histologiquement cT2 à T4, Nx, M0 après tomodensitométrie thorax-abdomen-pelvis (TAP-CT) et écho-endoscopie (EUS), réalisée dans les 6 semaines précédant l’inclusion, selon la 7e édition de l’Union internationale contre le cancer ;

NB1 : L’écho-endoscopie ne sera réalisée que si la tumeur n’est pas obstructive à l’endoscopie UGI± une nouvelle endoscopie UGI avec 10 biopsies, photos (si pas faites lors de la première endoscopie UGI du diagnostic). Si elle est obstructive, la tumeur sera classée cT3 ou cT4 (dans le cas où la tumeur serait obstructive et empêcherait l’EUS, la tumeur sera classée T3N+, si elle n’envahissait pas les organes adjacents au scanner, car les tumeurs obstructives représentent une maladie localement avancée dans la grande majorité des cas dans les études précédentes). Dans ce cas, une nouvelle endoscopie UGI doit être réalisée avec 10 biopsies, des photos (si elles n’ont pas été faites lors de la première endoscopie GGI réalisée pour le diagnostic).

NB2 : L’échoendoscopie n’est pas obligatoire/réalisée pour les patients inclus dans la cohorte supplémentaire «unfit». Le stade TNM sera déterminé par tomodensitométrie.

5. N’a pas de carcinose péritonéale (coelioscopie facultative ; recommandée en cas de doute au scanner),
6. N’a pas reçu de traitement antérieur (chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) pour un adénocarcinome gastrique ou OGJ localisé,
7. Le statut de la tumeur est confirmé comme étant dMMR/MSI-H de la manière suivante :

Le statut d’expression de la protéine MMR sera évalué par immunohistochimie (IHC) avec quatre anticorps (anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6, anti-hPMS2) selon les procédures locales. dMMR sera défini comme la perte de MLSH1 et PMS2, la perte de MSH2 et MSH6, ou la perte d’une seule protéine avec la présence de MSI-H.
L’analyse MSI sera réalisée par réaction en chaîne de la polymérase [PCR] à l’aide d’un panel pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27 ; PROMEGA). MSI-H est défini comme une instabilité dans au moins deux des cinq marqueurs étudiés. Dans le cadre de cette étude, les échantillons présentant deux marqueurs instables feront également l’objet d’une analyse MMR par IHC. L’accord du promoteur (GERCOR) sur le statut dMMR/MSI est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient [un courrier anonyme] doit être envoyé au promoteur. Le Sponsor enverra un courriel d’approbation/de refus pour l’inclusion du patient dans les 24 heures suivant la réception du courriel de l’investigateur. En cas de divergence entre l’IHC et la PCR, la décision finale concernant le statut dMMR/MSI sera prise par GERCOR ou l’investigateur coordinateur. L’accord du sponsor (GERCOR) est obligatoire pour inclure le patient. Le dossier du patient sera vérifié pour confirmer le statut MSI/dMMR avant inclusion [un fax anonymisé] et la confirmation de l’inclusion du patient sera envoyée par courrier à l’investigateur dans les 24h. En cas de divergence entre l’IHC et la PCR, la décision finale sur le statut
CONFIDENTIEL – RESUME DEWI G-123 version 3.1, 2025/04/22 Page 13 of 35
dMMR/MSI sera prise par le GERCOR ou l’investigateur coordinateur

8. A un statut hématologique adéquate : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L ; plaquettes ≥100 x 109/L ; hémoglobine ≥9 g/dL,
9. A une fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique ≤150 μM et clairance ≥ 50 30 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] ou Cockcroft et Gault),
10. A une fonction hépatique adéquate : ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN (inclusion possible si syndrome de Gilbert connu), phosphatase alcaline < 5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN,
11. A un rapport international normalisé (INR), un temps de prothrombine (PT) et un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, à l’exception des patients sous traitement anticoagulant qui doit avoir un PT-INR-aPTT dans la plage thérapeutique jugé approprié par l’investigateur,
12. A une évaluation radiologique de la tumeur lors du dépistage effectuée dans les 28 jours avant l’inclusion selon RECIST version 1.1 par TDM thoracique, abdominale et pelvienne, montrant l’absence de maladie métastatique ou non opérable,
13. Une patiente est éligible si elle n’est pas enceinte ou si elle n’allait pas et si l’une des conditions suivantes s’applique :

Est une femme qui n’est pas en âge de procréer tel que défini : i/ ≥ 45 ans et n’a pas eu de règles depuis > 1 an, ii/ Aménorrhée depuis < 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et a une valeur de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) correspond à la plage postménopausique lors de biologie d’inclusion, iii/ avoir eu une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes bilatérale documentée et confirmée dans les dossiers médicaux ou confirmée par une échographie, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit remplir les critères des critères d’inclusion 13. Les informations doivent être saisies de manière appropriée dans les documents sources du site,
A un test sanguin de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose de dostarlimab, ET
Si la patiente est une femme en âge de procréer (WOCBP), la patiente doit accepter d’utiliser une forme de contraception hautement efficace dès l’entrée dans l’étude et tout au long du traitement de l’étude et jusqu’à 4 mois après la dernière dose de dostarlimab,

14. Un patient est éligible s’il accepte ce qui suit pendant le traitement de l’étude et pendant 4 mois après la dernière dose de dostarlimab:

S’abstenir de donner du sperme,
Doit utiliser la contraception/barrière comme suit :
Accepter d’utiliser un préservatif masculin lors d’un rapport sexuel avec une WOCBP qui n’est actuellement pas enceinte.
Accepter d’utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le passage de l’éjaculat à une autre personne,

15. Fournit des échantillons de tissus de la tumeur primitive (échantillons d’archives ou de biopsie fraiche) et des images/photos acquis lors de l’endoscopie UGI (obligatoires),
Remarque : L’accord du patient sera spécifiquement demandé dans la notice d’information et le consentement éclairé pour que les images/photos issues de l’endoscopie puissent être utilisées en tant que données cliniques dans des publications, ces données seront utilisées de la même manière que les autres données personnelles. La confidentialité sera maintenue.
16. Est disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l’étude,
17. Est inscrit dans un Système National de Santé (PUMa – Protection Universelle Maladie incluse).

Principaux critères de non inclusion

Le patient n’est pas éligible à l’étude si l’un des critères suivants s’applique :

1. A déjà reçu une thérapie anti-tumorale concomitante non planifiée (par exemple, chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, immunothérapie),
2. A reçu un traitement avec un médicament expérimental dans les 28 jours précédant l’entrée à l’étude,
3. A un traitement anticoagulant ou un trouble de l’hémostase contre-indiquant les biopsies pendant les endoscopies de l’étude,
4. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours (4 semaines) précédant la première dose du traitement à l’étude,
5. Présente d’autres maladies non malignes graves et non contrôlées (y compris une infection active) ou est considéré(e) comme un risque médical élevé en raison d’un trouble médical grave et non contrôlé, d’une maladie systémique non maligne ou d’une infection active nécessitant un traitement systémique. Des exemples spécifiques comprennent, mais sans s’y limiter, une pneumopathie active non infectieuse ; arythmie ventriculaire incontrôlée ; infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours); trouble convulsif majeur incontrôlé ; compression instable de la moelle épinière; syndrome cave supérieur ; ou tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie qui interférerait avec la coopération ou avec les exigences de l’étude,
6. A d’autres pathologies malignes concomitantes ou antérieures autres que la maladie à l’étude, sauf comme indiqué ci-dessous :

i/ carcinome in situ du col utérin traité,
ii/ carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau,
iii/ cancer en rémission complète depuis > 3 ans,

7. Présente des métastases (maladie au stade M) quelle que soit la localisation,
8. Est enceinte ou allaite,
9. Présente une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH),
10. Avoir un résultat positif documenté à l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg), soit lors de la visite de pré-inclusion, soit dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l’étude, ainsi qu’une hépatite active connue, y compris le virus de l’hépatite B (VHB) aiguë ou chronique.

Exception : Pour les patients dont l’Ag HBs positif mais qui n’ont pas d’hépatite (ni aiguë ni chronique), un traitement antiviral est recommandé avant le traitement par le dostarlimab :

si le taux d’ADN du VHB est ≥ 500 UI/mL ou 2 500 copies/mL : un traitement antiviral est recommandé avant le début du traitement immunosuppresseur (grade A) et doit être initié dans les 3 semaines suivant le début du traitement immunosuppresseur ou, au plus tard, de manière concomitante (grade A). Ce traitement doit être poursuivi jusqu’à 12 mois après la fin du traitement par le dostarlimab ou de toute autre thérapie immunosuppressive.
si le taux d’ADN du VHB est de 500 UI/mL ou 2 500 copies/mL : un traitement antiviral est recommandé avant de commencer le dostarlimab (grade A) et doit être instauré au plus tard simultanément (grade A). Ce traitement doit être poursuivi jusqu’à 12 mois après la fin du traitement par le dostarlimab ou de toute autre thérapie immunosuppressive.

11. Présente une hépatite reliée au virus de l’hépatite C (VHC) avant l’inclusion,
Remarque : Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l’ARN du VHC
12. Patient sous régime de protection légale (tutelle, curatelle, sauvegarde judiciaire) ou sur décision administrative ou incapable de donner son consentement,
13. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude pour une raison géographique, sociale ou une maladie psychiatrique.

Le patient n’est pas éligible pour recevoir de l’immunothérapie si l’un des critères suivants s’applique :

14. Est atteint d’une tumeur du pylore,
Remarque : les tumeurs du pylore seront exclues en raison du risque élevé d’occlusion en cas de pseudo progression et de chirurgie associée,

15. A des antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s’y limiter, myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite,
Remarque : Les antécédents d’hypothyroïdie auto-immune avec une dose hormonale de substitution stable peuvent être éligibles.
Remarque : Un diabète de type 1 contrôlé et stable sous insuline peut être éligible.
16. A des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris une pneumopathie), de pneumopathie d’origine médicamenteuse, de pneumopathie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou signes de pneumopathie active lors des imageries de l’éligibilité,
17. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l’étude ou une administration prévue pendant l’étude,
18. A reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, y compris des anticorps ou des médicaments ciblant CD137, CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 ou d’autres voies de point de contrôle,
19. A déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d’organe solide,
20. A reçu un traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement adjuvant ou doit recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques ainsi que les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d’équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.

Remarque : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l’étude après l’approbation du contact médical.
Remarque : Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien, y compris des doses > 10 mg de prednisone par jour, sont autorisées. Une brève cure (moins de 3 semaines) de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d’affections non auto-immunes (par exemple, réaction d’hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.