Localisation :Colorectal métastatique non résécable
Inclusions : 30
Titre de l’étude
Analyse de l’efficacité et de la tolérance de deux schémas thérapeutiques d’association de Nivolumab et ipilimumab chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique dMMR et/ou MSI résistant aux anti-PD1 en monothérapie :
essai ouvert de phase II (GERCOR NIPIRESCUE)
Promoteur
GERCOR
Investigateur Coordonateur
Dr Romain COHEN
Service : Oncologie
Hôpital -Saint antoine
Email:romain.cohen@aphp.fr
Investigateur Co-coordonateur
Pr Thierry ANDRE
Service :Oncologie
Hôpital -Saint antoine
Email: thierry.andre@aphp.fr
Objectif principal
Evaluer l’activité clinique du nivolumab et de l’ipilimumab chez les patients atteints de CCRm MSI/dMMR résistant à la monothérapie anti-PD1 et préalablement traités avec de la fluoropyrimidine, de l’oxaliplatine, de l’irinotécan et un inhibiteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) ou un inhibiteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L’objectif principal de l’étude est d’évaluer le taux de réponse objective (ORR) à 24 semaines (6 mois) selon les critères RECIST 1.1.
Objectifs secondaires
- Evaluer la sécurité et la tolérance,
- Evaluer le taux de contrôle de la maladie (DCR) à 12 et 24 semaines selon RECIST 1.1,
- Evaluer la durée de la réponse,
- Evaluer la survie sans progression (PFS ; selon RECIST 1.1),
- Evaluer la survie globale (OS).
Nombre de patients
Un total de 30 patients inclus est nécessaire pour l’analyse finale.
Population de l’étude
Âge ≥ 18 ans,
Principaux critères d’inclusion
Les patients doivent satisfaire à tous les critères suivants pour être inclus dans l’étude :
1. Formulaire de consentement éclairé du patient signé et daté et volonté de se conformer à toutes les procédures de l’étude et disponibilité pour la durée de l’étude,
2. Âge ≥ 18 ans,
3. Indice de performance ECOG (PS) 0,1, et 2
4. Adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement,
5. Maladie métastatique documentée sans possibilité de résection chirurgicale complète,
6. Progression de la maladie selon les critères iRECIST (c’est-à-dire, iCPD : PD confirmée selon les critères iRECIST) au cours d’une monothérapie par anticorps monoclonal anti-PD1 ou moins de 6 mois après l’arrêt de l’anticorps monoclonal anti-PD1,
7. Progression de la maladie pendant, après ou chez les patients intolérants ou contre-indiqués aux traitements standard approuvés pour la maladie métastatique, qui doit inclure au moins :
- Fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan,
- Thérapie anti-EGFR si RAS sauvage,
- Thérapie anti-VEGF
8. Au moins une lésion mesurable évaluée par scanner (CT-scan) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST v1.1 et possibilité pour le patient d’effectuer des évaluations régulières.
9. Statut tumoral dMMR et/ou MSI défini par :
- Perte d’expression de protéine MMR par immunohistochimie faite avec 4 anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2),
- et/ou ≥ deux marqueurs instables par réaction en chaîne de la polymérase PCR pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27),
NB : en cas de perte isolée d’une protéine en IHC, obligation de confirmation du statut MSI par PCR selon la méthode Pentaplex.
NB : si uniquement deux marqueurs instables en pentaplex, il est nécessaire d’obtenir une confirmation du statut MSI par comparaison au tissu sain,
NB : L’accord du sponsor (GERCOR) est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient sera vérifié pour confirmer le statut MSI/dMMR avant inclusion [un fax anonymisé] et la confirmation de l’inclusion du patient sera envoyée par courrier à l’investigateur dans les 24h),
10. Pour tous les patients, une nouvelle biopsie doit être réalisée pour obtenir du tissu tumoral frais résistant à l’anti-PD1 avant le début du traitement à l’étude,
11. Pour tous les patients, des blocs d’archives de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) et/ou des lames FFPE non colorées (au moins 30 lames représentatives du tissu tumoral et non tumoral adjacent avant le traitement anti-PD1 (c.-à-d. de la tumeur primitive ou du site métastatique naïf d’immunothérapie) doivent être envoyés pour relecture centralisée,
12. Fonctions d’organes adéquates, définies par ²les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 7 jours précédant l’inclusion :
– Statut hématologique adéquat :
- Globules blancs/leucocytes > 2000/μL ;
- Neutrophiles > 1500/μL ;
- Plaquettes > 100 000/μL ;
- Hémoglobine > 10,0 g/dL ;
– Fonction rénale adéquate :
- Taux de créatinine sérique < 120 μM ;
- Clairance > 50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] ou Cockcroft et Gault,
– Fonction hépatique adéquate :
- Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure normale (LSN) ;
- Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 x LSN ;
- Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN ;
- Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN ;
– Bilan d’hémostase:
- Temps de Quick (TP)/Rapport international normalisé (INR) et PT partiel activé (aPTT ou temps de céphaline activé) ≤ 1,5 x LSN, sauf si les participants reçoivent un traitement anticoagulant et que leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d’anticoagulation souhaité,
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours avant de commencer le traitement,
14. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception efficace avant le début du traitement de l’étude et jusqu’à 5 mois après la dernière administration du traitement à l’étude.
15. Patients affiliés à un régime de sécurité sociale ou Protection Universelle Maladie (Protection Universelle Maladie [PUMa] incluse).
Principaux critères de non inclusion
Le patient sera non éligible à l’essai clinique si l’un des paramètres suivants est signalé :
1. Métastases cérébrales connues ou métastases leptoméningées,
2. Persistance des toxicités liées aux traitements antérieurs (chimiothérapies ou thérapies anti-P1) grade > 1 (NCI CTCAE v 5.0 ; sauf dysthyroïdie, insuffisance des glandes surrénales, alopécie, fatigue ou neuropathie sensorielle périphérique induite par l’oxaliplatine qui peut être ≥ grade 2),
3. Arrêt du traitement anti-PD1 en raison d’un événement indésirable (EI) lié au traitement de grade > 2 (NCI CTCAE v 5.0),
4. Traitement antérieur avec un anticorps anti-LAG-3, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris une thérapie antérieure avec des vaccins anti-tumoraux ou d’autres agents antitumoraux immuno-stimulateurs, à l’exception des anticorps anti-PD1,
5. Thérapie antitumorale concomitante non planifiée (par exemple chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, radiothérapie, immunothérapie),
6. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude,
7. Patients recevant un médicament expérimental, un traitement biologique ou immunologique au cours des 21 jours précédant le traitement à l’étude,
8. Patients atteints d’une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de diabète sucré de type I, d’hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou d’affections qui ne devraient pas se reproduire en l’absence d’un déclencheur externe sont autorisés à être inclus,
9. Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie,
10. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (>10 mg prednisone par jour ou équivalent) ou par d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l’inclusion.
NB : font exception à ce critère :
- Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes en cas de substitution surrénalienne >10 mg prednisone par jour ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active,